[发明专利]一种Tezacaftor中间体II的制备方法

说明书

本发明提供了一种Tezacaftor中间体II的制备方法，所述方法包括以式Ⅰ化合物为反应原料，在催化剂和碱的作用下，在有机溶剂中反应得到Tezacaftor中间体II，反应方程式如下：所述反应的催化剂为铜盐和N‑甲基吡咯烷酮的混合物。本发明通过使用一种全新的CuI/NMP催化体系，不仅革除了现有技术中使用Pd试剂的问题，极大的降低了生产成本，同时也可以避免金属钯的残留对于药品Tezacaftor的影响，更为重要的是，通过使用全新的上述催化体系，合成Tezacaftor的中间体II的关键步骤的反应收率得到了显著的提升，极大了提高了Tezacaftor的中间体II的生产效率并进一步降低了其生产成本。

技术领域

本发明涉及一种有机合成领域，尤其是涉及一种Tezacaftor中间体II的制备方法。

背景技术

Tezacaftor的结构为：其关键中间体II的cas号为1294504-67-8，结构式如下：现有技术已经报道了Tezacaftor的关键中间体II的制备方法，如专利CN103038214B公开了如下合成路线：

该专利文献报道的技术方案中，以化合物Ⅰ为反应原料，在钯催化剂的作用下反应得到Tezacaftor的关键中间体II，由于Pd试剂的使用增加了产品成本，且该步反应的收率较低，不利于工业化放大生产，同时增加API中元素杂质残留的风险。因此，寻找一种能够以较低成本、较高收率制备得到Tezacaftor的关键中间体II的方法，成为生产Tezacaftor并保证其药品质量急需要解决的课题。

发明内容

发明要解决的问题

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种能够以较低成本、较高收率制备Tezacaftor的关键中间体II的方法。

用于解决问题的方案

为了解决上述技术问题，本发明提供了以下技术方案：

一种Tezacaftor中间体II的制备方法，所述方法包括以式Ⅰ化合物为反应原料，在催化剂和碱的作用下，在有机溶剂中反应得到Tezacaftor中间体II，反应方程式如下：

所述催化剂为铜盐和N-甲基吡咯烷酮。

优选的，所述铜盐为氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜中的一种或多种。

优选的，所述铜盐为碘化亚铜。

优选的，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种；所述有机溶剂为氯苯、甲苯、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇或卤代烷烃中的一种或多种，优选为氯苯或甲苯。

优选的，所述反应的反应温度为60～200℃，优选为100～150℃。

优选的，所述反应的反应时间为5～60小时，优选为10～60小时。

优选的，式Ⅰ化合物和铜盐的摩尔比为1:0.1～3，式Ⅰ化合物和N-甲基吡咯烷酮的摩尔比为1:0.05～5，式Ⅰ化合物和碱的摩尔比为1:1～50。

优选的，所述方法还包括制备式Ⅰ化合物的步骤，所述步骤包括：化合物A和B，在醋酸钯、碘化亚铜、碱和dppb的作用下，在有机溶剂中反应得到式Ⅰ化合物，反应方程式如下：

优选的，制备式Ⅰ化合物的步骤中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种，所述有机溶剂为氯苯、甲苯、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇或卤代烷烃中的一种或多种或与水的混合溶剂。

本发明还提供了一种Tezacaftor的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：