[发明专利]4-联苯乙酸的制备方法

说明书

本发明提供了一种4‑联苯乙酸的制备方法。具体地，本发明提供的制备方法，所述制备方法包括步骤：(1)在第一惰性溶剂中，在铜催化剂、配体和碱的存在下，使4‑溴联苯(Ia)与式Ib所示的偶联试剂(即R'‑CH₂‑R)进行反应，从而生成式II所示的4‑联苯乙酸酯；(2)将步骤(1)得到的4‑联苯乙酸酯为原料，在碱存在下进行皂化反应，形成4‑联苯乙酸盐；和(3)对4‑联苯乙酸盐进行酸化反应，从而制得4‑联苯乙酸。

技术领域

本发明属于医药以及医药中间体的合成技术领域，具体涉及4-联苯乙酸的制备方法。

背景技术

4-联苯乙酸是一种非甾体抗炎药，也是合成联苯乙酸乙酯、联苯乙酰吡啶和有机锡联苯乙酸酯等重要化工中间的原料。此外，4-联苯乙酸还是重磅心衰药物沙库巴曲缬沙坦的一个重要起始原料。

目前4-联苯乙酸的合成大都是从联苯出发，

以联苯为起始原料，目前主要有三条路线：

路线一：联苯经傅克反应、Willgerodt-重排以及水解得到联苯乙酸。该合成路线在生产过程中会产生大量的硫化氢，对环境有严重污染。

路线二：联苯经氯甲基化反应、氰基取代、水解等步骤得到联苯乙酸。该路线使用氰化钠等剧毒物，且三废量大，严重污染环境，不适于大规模生产

路线三：联苯经傅克反应、缩酮反应、重排反应、水解、酸化等步骤得联苯乙酸。该路线步骤长，总收率低。并且关键的重排反应时间长、副反应多，纯化复杂。

此外，虽已有有关过渡金属催化的芳基卤代物与亚甲基化合物偶联生成C-C键的报道。但这些反应体系采用了昂贵的金属钯和昂贵的膦配体或氮杂卡宾配体(据报道，例如，反应式1所示的金属钯催化的芳基溴化物与丙二酸乙酯的偶联反应使用了2mol％的价金属钯催化剂以及2mol％的膦配体)，而且该反应要求严格的无氧条件，也无法在该反应体系中直接获得单酯产物，难以应用于工业化生产中。

目前也有铜催化的芳基卤代物与活泼亚甲基化合物偶联的报道，但是报道中反应需要的铜和配体的当量较大，而且反仅限于在DMSO这样的大极性有机溶剂中才能得到中等的收率。例如，据金属铜催化的芳基溴化物与丙二酸乙酯的偶联反应的报道(反应式2)，反应时间长(54小时)，该反应的收率中等(71％)，CuI和配体脯氨酸的量分别为20mol％和40mol％，而且还用到了4倍当量的价格较贵的碳酸铯做碱，也无法在该反应体系中直接得到单酯产物。但仍难以达到工业应用的要求。

综上所述，本领域迫切需要开发一种纯化简单、条件温和、成本低、避免使用昂贵催化剂和配体、所需使用的配体催化剂量少、副反应少、反应时间短、环境友好、能够一步反应直接获得单酯中间体、适于工业化的4-联苯乙酸的新制备方法。

发明内容

本发明的目的就是提供一种纯化简单、副反应少、条件温和、成本低、避免使用昂贵催化剂和配体、所需使用的配体催化剂量少、反应时间短、环境友好、能够一步反应直接获得单酯中间体、适于工业化的4-联苯乙酸的新制备方法。

在本发明的第一方面，提供了一种4-联苯乙酸的制备方法，所述制备方法包括步骤：

(1)在第一惰性溶剂中，在铜催化剂、配体和碱的存在下，使4-溴联苯(Ia)与式Ib所示的偶联试剂进行反应，从而生成式II所示的4-联苯乙酸酯；

各式中，

R为-COO-C_1-6烷基；