[发明专利]一种以重水为氘源的无催化剂电化学氘代方法

说明书

本发明涉及一种以重水为氘源的无催化剂电化学氘代方法，往反应器中加入电解质、含有烯键或炔键的有机物、重水和有机溶剂,以碳毡作为电极材料，在惰性气体氛围下，通入4‑8V的直流电压进行电解反应，将反应产物进行纯化，即得到氘代产物。本发明采用重水作为氘源，利用廉价易得的碳电极材料作为阴极和阳极，在有机溶剂中通过直流电解，获得氘化产物，反应过程无需任何过渡金属催化剂，反应的产率在50％‑90％，氘代率在90％以上。由于避免了过渡金属的使用，反应适合在后期对药物分子进行修饰，同时，由于反应路径与过渡金属催化的反应历程不同，可以实现与过渡金属催化的氘化反应不同的化学选择性。

技术领域

本发明涉及一种以重水为氘源的氘代方法，尤其是一种以重水为氘源的无催化剂电化学氘代方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

在分子中将碳氢键替换为碳氘键，可以显著提高对应位点的化学稳定性，对于药物的代谢与药效有独特的作用，目前第一例氘代药物Austedo已经于2017年获得FDA批准，在药物合成中是一个里程碑的事件。同时，在已经上市的药物中引入氘原子，可以最小程度的改变药物的性质，同时可以作为一种新药申请。由于这个独特的优势，氘代技术近两年来获得了广泛的关注。

以往的氘代技术需要用到特殊的氘代试剂，例如，需要利用氘代醇，氘代二甲亚砜，氘代乙腈等溶剂，成本高，难以大规模实施。作为最基本的氘的来源，重水廉价易得，无需昂贵的二次氘代试剂，安全环保。利用重水作为氘源直接对有机分子进行氘化，会获得最大的原子经济性和步骤经济性。但是，现有技术中利用重水作为氘源直接对有机分子进行氘化，主要是在过渡金属催化下以还原剂现场产生金属氘络合物，进而发生与氢化反应类似的氘化反应。而在药物合成中，在最后阶段需要尽量避免过渡金属催化剂的使用，以免在药物活性成分引入高毒性物质。因此，迫切需要一种以重水为氘源的无催化剂氘代方法。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术的不足，一种以重水为氘源的无催化剂电化学氘代方法，该方法可以利用阴极还原的方式实现将不饱和键转化为阴离子自由基，通过与重水直接反应，就可以生成碳氘键，整个反应无需过渡金属的参与。

技术方案

一种以重水为氘源的无催化剂电化学氘代方法:往反应器中加入电解质、含有烯键或炔键的有机物、重水和有机溶剂,以碳毡作为电极材料，在惰性气体氛围下，通入4-8V的直流电压进行电解反应，将反应产物进行纯化，即得到氘代产物。

所述含有烯键或炔键的有机物选自烯烃、炔烃、不饱和酯、不饱和酰胺或不饱和羧酸中的一种。

进一步，所述含有烯键或炔键的有机物选自3-苯基-2-丙烯酸乙酯、3-苯基-2-丙烯酸丁酯、3-苯基-丙酸-1-戊烯-4-酯、3-苯基-2-丙烯酸-环己酯、3-苯基-2-丙烯酸-环己酯四氢呋喃基-3酯，3-苯基-2-丙烯酸-磷酸二乙酯基甲酯，3-苯基-2-丙烯酸苄酯，3-苯基-2-丙烯酸苯酯、3-苯基-2-丙烯酸薄荷醇酯、3-苯基-2-丙烯酸雌酚酮酯、3-苯基-2-丙烯酸龙脑酯、3-苯基-2-丙烯酸孕酮酯、3-苯基-2-丙烯酸雌酚酮酯或3-苯基-2-丙酸胆固醇酯中的任意一种。

进一步，所述电解质为四丁基四氟硼酸铵或LiClO₄中的任意一种，电解质浓度为0.02mol/L。

进一步，所述重水与含有烯键或炔键的有机物的摩尔比为5-20:1。

进一步，所述有机溶剂为DMF或乙腈中的任意一种。

进一步，所述惰性气体为氮气或氩气。

进一步，所述纯化过程为：先将反应产物用乙酸乙酯萃取，萃取后的有机相用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，接着过滤，将滤液旋干，然后采用以300-400目硅胶作为固定相的柱层析技术，干法上样，以石油醚/乙酸乙酯混合液为洗脱剂进行洗脱，GC-MS检测洗脱液，将收集的层析液浓缩。