[发明专利]一种非罗考昔的制备方法

说明书

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种非罗考昔的制备方法，所述制备方法避免了使用易挥发、臭味重的原料苯甲硫醚，避免使用易挥发、腐蚀性强、异味重的异丁酰氯，环保优势明显；使用羟基化物制备具有式Ⅵ所示结构的化合物，可以避免使用挥发性强、毒性大、腐蚀性强的液溴；将具有式Ⅴ所示结构的化合物、乙酰氧基乙酰氯、碱和有机溶剂混合，进行酯化反应得到具有式Ⅵ所示结构的化合物，进而避免使用未规模化产业化的环丙氧基乙酸，使工艺更容易推广普及。试验结果表明，采用本方法制备非罗考昔更绿色、环保，更适合产业化推广，远优于现有技术。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种非罗考昔的制备方法。

背景技术

非罗考昔是法国梅里亚公司开发的动物专用非甾体类抗炎药，用于手术止痛、骨关节炎引起的急慢性炎症治疗及疼痛。该产品具有吸收快的特点，口服10分钟起效，药效持续超过24小时；产品安全性高，5倍剂量连续服用180天未见任何不良反应；产品适口性好，是烟熏烤肉味片剂。由于该产品具有优良的治疗效果和适口性，具有非常好的市场前景。

专利号为WO9714691的国际专利公开了非罗考昔的合成方法，其是以苯甲硫醚为原料，经F-C酰基化、氧化反应、溴代反应和环丙氧基乙酸反应制备非罗考昔，然而该工艺用到容易挥发、臭味的苯甲硫醚，腐蚀性大的异丁酰氯，毒性大、易挥发、腐蚀性大的液溴和未规模化生产的环丙氧基乙酸(原料不易得)，整个过程污染性大，对设备和环保要求高，不适合工业化绿色生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种非罗考昔的制备方法，所述制备方法中用到的原料均为市场上的通用试剂，摒弃了容易挥发、臭味重的苯甲硫醚，易挥发、腐蚀性大、异味重的异丁酰氯和毒性大、易挥发、腐蚀性大的液溴；更适用于工业化生产。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种非罗考昔的制备方法，包括以下步骤：

将4-甲硫基苯甲酰甲酸乙酯、氧化剂和溶剂混合，进行氧化反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；

将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、保护剂、对甲苯磺酸和第一有机溶剂混合，进行酮羰基保护反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；

将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物、甲基碘化镁溶液和第二有机溶剂混合，进行甲基化反应，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；

将所述具有式Ⅳ所示结构的化合物在酸液中进行水解反应，得到具有式Ⅴ所示结构的化合物；

将所述具有式Ⅴ所示结构的化合物、乙酰氧基乙酰氯、第一有机碱和第三有机溶剂混合，进行酯化反应，得到具有式Ⅵ所示结构的化合物；

将所述式Ⅵ所示结构的化合物、第二有机碱和第四有机溶剂混合，进行环合反应，得到具有式Ⅶ所示结构的化合物；

将所述具有式Ⅶ所示结构的化合物、环丙溴甲烷、强碱、相转移催化剂和第五有机溶剂混合，进行取代反应，得到非罗考昔；所述非罗考昔具有式Ⅰ所示结构：

优选的，所述溶剂包括水和有机溶剂；

所述有机溶剂为乙酸异丙酯、乙酸乙酯或二氯甲烷；

所述氧化剂为双氧水、二水合钨酸钠、高锰酸钾或过氧单磺酸钾。

优选的，所述4-甲硫基苯甲酰甲酸乙酯和氧化剂的摩尔比为1：(1～4)。

优选的，所述氧化反应的温度为室温，所述氧化反应的时间为24～72h。

优选的，所述保护剂为乙二醇、原甲酸三甲酯或乙二硫醇；

所述4-甲硫基苯甲酰甲酸乙酯、保护剂、对甲苯磺酸的摩尔比为1：(2～12)：(0.01～0.5)；