[发明专利]一种前药化合物及其在治疗癌症方面的应用

说明书

本发明提供了式(I)的化合物及其药物上可接受的盐或酯，及其药物组合物；以及将本发明的化合物、药物组合物用于抑制或调节酪氨酸激酶的活性、治疗由酪氨酸激酶介导的包括癌症在内的疾病症状或病症。

技术领域

本发明涉及为酪氨酸激酶抑制剂的N-甲基-2-((3-((1E)-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)硫基)苯甲酰胺的前药以及其组合物，以及将其用于治疗由酪氨酸激酶介导的疾病症状或病症，诸如癌症。

背景技术

阿西替尼(化学名称：N-甲基-2-((3-((1E)-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)硫基)苯甲酰胺；商品名：)是一种用于治疗癌症的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(例如，参见WO2001002369，下文示出了该化合物的结构)。已经表明，阿西替尼在动物异种移植模型中能够显著地抑制乳腺癌的生长(Wilmes,L.J.et al.,Magn.Reson.Imaging,2007,25(3):319–327)。该药物已经在肾细胞癌(RCC)的临床实验中显示出部分响应(Rini,B.etal.,J.of Clin.Oncol.2005,ASCO Annual MeetingProceedings,23(16S):4509)，并且对于若干种其它肿瘤类型同样显示出部分响应(Rugo,H.S.et al.,J.Clin.Oncol.,2005,23:5474-5483)。在无进展生存期显示出适度增加后，阿西替尼已被美国食品和药品管理局批准用于治疗RCC。

阿西替尼的结构如下所示：

阿西替尼之所以被用于靶向抗癌治疗，是由于它以癌细胞内部的血管内皮生长因子受体(VEGFR)为靶点并与之相结合。VEGFR存在于许多正常细胞和癌细胞的表面上。通过与这些受体结合，阿西替尼阻断了促进血管生成(肿瘤形成的新血管)的重要途径(Escudier,B.and Gore,M.,Axitinib for the Management of Metastatic Renal CellCarcinoma,Drugs in RD,2011,11(2):113-126)。

此外，来自于中晚期分化(乳头状、滤泡状或损伤性)的甲状腺癌患者的多中心II期研究的数据支持了在I¹³¹-难治性疾病或不能接受I¹³¹的患者中使用阿西替尼(Cohen,Ezra E.W.et al.,J.Clin.Oncol.,2008,26(29):4708-4713)。另一项针对晚期甲状腺癌的多中心II期研究也支持在治疗I¹³¹-难治性疾病时使用阿西替尼(Locati,L.D.et al.,Cancer,2014,120(17):2694-2703)。因此，阿西替尼还在药品核准标示外用于治疗(分化型的、晚期的)甲状腺癌。

使用阿西替尼治疗癌症的一个问题是它的副作用。已经报道了许多不同的副作用，包括腹泻、高血压、疲劳、食欲下降、恶心、发声困难、手足综合征、体重下降、呕吐、乏力和便秘，并且在20％以上的患者中出现最常见的副作用(FDA Prescribing Information,January 30,2012)。

正如其他口服药物(包括其他酪氨酸激酶抑制剂)一样，阿西替尼的药代动力学(PK)在健康志愿者和癌症患者中是变化的(Garrett,M.et al.,Br.J.Clin.Pharmacol.,2013,77(3):480-492)。值得注意的是，从口服施用阿西替尼的估算残留标准差(50.9％)和静脉注射阿西替尼的估算残留标准差(34.2％)可以明显看出阿西替尼PK的巨大变化性，从而不能通过在模型中引入个体随时间的差异(inter-occasion variability，IOV)来降低。