[发明专利]小分子化合物QW24在制备治疗结直肠癌疾病药物中的应用

说明书

本发明公开了一种如式(I)所示的小分子化合物QW24及其在制备治疗结直肠癌疾病药物中的应用，该化合物能通过自噬‑溶酶体蛋白降解途径显著下调BMI‑1的蛋白质水平，降低结直肠癌肿瘤干细胞的自我更新能力，进而抑制肿瘤细胞的增殖和迁移。在小鼠皮下荷瘤模型中，式(I)所示的小分子化合物QW24显著抑制肿瘤的生长，以及在结直肠癌肝转移动物模型中，能显著抑制肿瘤的转移，并且给药过程中未显示明显的毒性，具有治疗结直肠癌的应用前景。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及小分子化合物QW24在制备治疗结直肠癌疾病的药 物中的应用。

背景技术

结直肠癌(Colorectal cancer)在全球是发病率和致死率均排名第三的癌症，占所有癌症 病例的10％，其致死率达50％。在2012年有140万例新病例和694000人死于结直肠癌， 其中在发达国家更常见，约占65％的病例总数。我国结直肠癌发病率和死亡率日益上升，严 重危害人们健康严重，对于结直肠癌的研究也越来越成为热点。

随着结直肠癌的发展，不同时期的癌症其主要治疗方法也存在差异，在结直肠癌Ⅰ期和 Ⅱ期肿瘤只处于肠壁时主要通过手术切除的方式治疗癌症，当癌症发展为Ⅲ期和Ⅳ期时，肿 瘤已经广泛扩散转移，手术切除疗法已难以治愈，必须结合放疗或化疗的方式。随着癌症的 发展恶化，结直肠癌患者的生存率也逐渐降低，Ⅳ期时其五年生存率仅为低于5％。在癌症晚 期手术切除存在一定的难度，化疗或放疗成为主要的治疗手段。然而，晚期结直肠癌患者依 然存在很严重的复发问题，初次治愈后的幸存者在结肠和直肠部位依然存在形成二次原发性 肿瘤的风险，病人的生存率仍然很低。

肿瘤干细胞(Cancer stem cells,CSCs)已被证实是比非肿瘤干细胞更加抵抗传统的癌症 疗法，结直肠癌的复发与结直肠癌肿瘤干细胞密切相关，临床数据表明，如果化疗药物能够 靶向肿瘤干细胞，能显著提高病人的存活率。因此，肿瘤干细胞目前已成为癌症治疗的研究 热点。BMI-1是维持肿瘤干细胞自我更新能力的关键调控因子，能够维持肿瘤干细胞的多能 性，促进细胞增殖、抑制细胞衰老和凋亡，进而导致癌症的耐药和复发。BMI-1在结直肠癌 患者中高表达，并且与患者的低生存率密切相关。因此，靶向BMI-1被认为是治疗结直肠癌 的一种新的方法。

因此，结合结直肠癌形成机制的最新基础研究成果，开发治疗结直肠癌的新型小分子药 物、特别是具有我国自主知识产权的药物,并阐明其作用的分子机制，为后续新药研发奠定 基础，具有重要的理论意义和广阔的应用前景。

发明内容

本发明提出了一种QW24小分子化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其结构如式(I) 所示：

式(I)所示QW24是一种小分子化合物，其分子式为C₂₇H₂₈N₂O₄，分子量为444.52。

本发明还提出了一种药物组合物，其包括如式(I)所示的QW24小分子化合物或其水 合物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

本发明还提出了式(I)所示的QW24小分子化合物或其水合物或药学上可接受的盐、 或药物组合物在制备治疗结直肠癌癌疾病的药物中的应用。

本发明应用中，式(I)所示的QW24或其水合物或药学上可接受的盐、或药物组合物在体外和体内具有如下作用：通过自噬-溶酶体蛋白降解途径显著下调BMI-1的蛋白质水平而 不影响其mRNA水平。对结直肠癌细胞株具有显著的抑制增殖效果，而对正常细胞杀伤很小。 在具有干细胞样性质的结直肠癌细胞株中，显著降低结直肠癌肿瘤干细胞的自我更新能力， 进而抑制肿瘤细胞的增殖和迁移。在小鼠皮下荷瘤模型中，显著抑制肿瘤的生长，在结直肠 癌肝转移动物模型中，显著抑制肿瘤的转移，并且给药过程中未显示明显的毒性。