[发明专利]一种抗凝药物阿哌沙班相关物质的制备方法

说明书

本发明公开了一种抗凝药物阿哌沙班相关物质的制备方法。该方法包括以下步骤：以1‑(4‑甲氧基苯基)‑7‑氧代‑6‑[4‑氨基苯基]‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吡唑并[3,4‑c]吡啶‑3‑羧酸乙酯为原料，与4‑乙酰基丁基乙酯还原胺化反应得到化合物III；在碱作用下，化合物III进行分子内关环，得到化合物VII；化合物VII结构中的酯基发生氨解反应，得到终产品II。本发明的合成方法具有原料廉价易得、总收率高及路线简短等特点，为阿哌沙班制备过程中的后续质量控制研究及安全性质研究提供了物质保证。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种抗凝药物阿哌沙班相关物质的制备方法。

背景技术

阿哌沙班(Apixaban)，化学名称为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，英文名称是1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide，分子式为C₂₅H₂₅ N₅O₄，CAS登记号503612-47-3，结构式如I所示：

阿哌沙班是由百时美施贵宝和辉瑞联合开发的一种新型fXa抑制剂，该药被美国FDA批准用于治疗髋关节或膝关节择期置换术、深静脉血栓和肺栓塞的成年患者。

化合物II为阿哌沙班的生成工艺杂质，药物中的杂质会显著影响药物的疗效和安全性。因此，对药物中的杂质进行生产质量控制及毒副作用研究是新药研发重要的环节之一，而对药物杂质进行高效的合成则为杂质研究提供了物质基础。

专利CN106632312A公布了化合物II的制备方法，如路线1所示，该方法以化合物III为原料，其与6-甲基哌啶-2-酮发生偶联反应，生成中间体IV；随后，中间体IV与化合物V发生[3+2]环加成反应，得到中间体VI；在酸的作用下，中间体VI发生消除反应，得到中间体VII；最后，中间体VII结构中的酯基反生氨解反应，得到终产品II。

该专利首次公开了化合物II的制备方法，但该方法仍存在一些值得改进的缺陷：a)该方法使用的原料6-甲基哌啶-2-酮较为昂贵，不易从市场上购得；b)该方法经四步反应得到终产品II，总收率为13.3％，其中第一步的最高收率为25.5％，且需要在氮气保护下反应超过70小时。

发明内容

为克服现有技术的不足，本发明提供了一种新的阿哌沙班相关物质II的合成方法。

本发明提供了一种新的阿哌沙班相关物质II的合成方法，反应路线如下：

包括以下步骤：

S1.化合物VIII与4-乙酰基丁基乙酯进行还原胺化反应，生成中间体IX；

S2.在碱作用下，化合物IX进行分子内关环，得到化合物VII；

S3.中间体VII结构中的酯基发生氨解反应，得到终产品II。

具体来说本发明提供了一种新的阿哌沙班相关物质II的合成方法，具体包括以下步骤：

S1.将原料VIII、第一种溶剂和4-乙酰基丁基乙酯加入反应瓶中，20～80℃下搅拌反应2～10h，随后在0℃下加入NaHB(OAc)₃，加毕，20℃下反应1h。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，萃取，分出有机层，并用无水硫酸钠干燥。抽滤，减压蒸除滤液，经柱层析纯化后得到中间体IX；