[发明专利]一种抗凝药物阿哌沙班相关物质的制备方法

权利要求书

1.一种抗凝药物阿哌沙班有关物质II的制备方法，其特征在于，采用下述合成路线：

包括以下步骤：

S1：化合物VIII与4-乙酰基丁基乙酯进行还原胺化反应，生成中间体IX；

S2：在碱作用下，化合物IX进行分子内关环，得到化合物VII；

S3：中间体VII结构中的酯基发生氨解反应，得到终产品II；

所述步骤S1包括如下操作：将原料VIII、第一种溶剂和4-乙酰基丁基乙酯加入反应瓶中并搅拌反应，随后在0℃下加入NaHB(OAc)₃，加毕，20℃下反应1h；向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，萃取，分出有机层，并用无水硫酸钠干燥；抽滤，减压蒸除滤液，经柱层析纯化后得到中间体IX；

所述步骤S2包括如下操作：将中间体IX和第二种溶剂加入反应瓶中，在0℃下加入碱，然后搅拌反应，直至化合物IX消失；将体系温度调至0℃，缓慢加入饱和氯化铵水溶液，使用二氯甲烷萃取反应液，无水硫酸钠进行干燥处理；抽滤，减压蒸除滤液，经柱层析纯化后得到中间体VII。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的第一种溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；所述的步骤S1中原料VIII、4-乙酰基丁基乙酯和NaHB(OAc)₃的摩尔比为1:1～2:1～4；原料VIII与4-乙酰基丁基乙酯反应的温度为40～80℃，反应时间为3～12h。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的第二种溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中使用的碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠中的一种或几种；中间体IX与碱的摩尔比为1:1～5。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中反应温度为10～50℃，反应时间为1-5h。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3包括如下操作：将中间体VII、甲酰胺和N,N-二甲基甲酰胺加入到反应瓶中，在0℃下加入甲醇钠的甲醇溶液；加毕，在20℃下搅拌反应2h，将体系温度将至0℃，缓慢加入适量的水，有固体析出；抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，经柱层析纯化后得到目标化合物II。