[发明专利]Kras突变体抑制剂

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及Kras突变体抑制剂化合物、其药学上可接受的盐及其异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐及其异构体的药物组合物，制备所述化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐及其异构体的用途。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及Kras突变体抑制剂化合物、其药学上可接受的盐及其异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐及其异构体的药物组合物，以及所述化合物、其药学上可接受的盐及其异构体的用途。

背景技术

Ras属于单体GTP结合蛋白，Ras亚家族成员主要包括Hras、Kras及Nras，其中任意一个发生突变，均可能导致癌症的发生。在发现的肿瘤中，约30％的人存在Ras基因携带的突变。值得关注的是，25-30％的肿瘤中检测到Kras突变。相比而言，Nras及 Hras中发生突变的比例相对较低，分别为8％及3％。

Kras为原癌基因，正常情况下为野生型，突变后成为癌症驱动基因。Kras由190个氨基酸组成21kD蛋白，具有弱GTP酶活性，对细胞的生长、分化、细胞骨架、蛋白质运输和分泌等具有影响。正常生理情况下，在细胞受到外界刺激后激活EGFR等信号通路时，野生型的Kras被活性EGFR等酪氨酸激酶磷酸化后短暂活化，活化后的Kras可以激活该信号通路中的下游信号蛋白，而后Kras迅速失活。Kras激活/失活效应是受控的，其活性通过与GTP或GDP的结合进行调节。正常情况下，Kras是与GDP结合的，处于“未激活状态”，而当Kras发生突变的时候，会更容易与GTP结合，也就是处于“激活”状态，引发异常。

Kras的活性受两个蛋白的控制，一个是鸟苷交换因子(guanine nucleotideexchange factor,GEF)，它的作用是促使GDP从Ras蛋白上释放出来，取而代之的是GTP，从而将Ras激活。另一个控制Ras蛋白活性的是GTP酶激活蛋白(GTPase activating protein,GAP)，存在于正常细胞中，主要作用是激活Ras蛋白的GTP酶，将结合在Ras蛋白上的GTP水解成GDP，使其成为失活型的Ras蛋白-GDP。

Kras突变后，可不依赖于上游信号的活化而持续激活，从而引起细胞持续增殖。Kras 突变占所有肿瘤的30％(30％非小细胞肺癌，40-50％结肠癌，＞80％胰腺癌存在Kras突变)，其中Kras基因突变96％发生在第2号外显子的12、13号密码子，最多的为G12C 突变。G12C突变占NSCLC的14％，占结直肠癌的5％。当Kras发生G12C突变后，使得GAP无法与Kras结合，从而使GTP无法水解为GDP，导致信号通路持续激活。

针对Kras突变，研究多年进展缓慢，由于Kras上没有合适的药物作用部位，同时突变后的Kras与GTP的亲和力极强，细胞内GTP浓度高，导致没有小分子能与GTP 竞争性结合。随着对Kras研究的深入，发现当发生G12C突变后，Kras蛋白会形成一个可与药物作用的位点，在与小分子药物结合后，能够将Kras锁定在非活性的Kras蛋白-GDP的状态，起到抑制Kras通路活化的作用，从而启动抗肿瘤的效果。因此，寻找并发现高效的Kras突变抑制剂具有重要的临床意义。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的、对Kras突变体具有良好抑制作用的化合物。进一步的，该类化合物可用于制备治疗和/或预防由Kras突变体介导的相关疾病的药物中的用途。

本发明的技术方案如下：

在一方面，本发明提供了如下通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，

X₁、X₂、X₄、X₅分别独立的选自CH或N；

X₃选自C、CH或N；