[发明专利]靶向BCMA嵌合抗原受体、核酸序列、载体及应用

说明书

本发明涉及靶向BCMA嵌合抗原受体、核酸序列、载体及应用，以及使用CAR细胞治疗癌症的组合物和方法。包括编码嵌合抗原受体(CAR)的分离的核酸序列，其中CAR包含细胞外结构域，跨膜结构域和细胞内结构域，其中细胞外结构域结合B细胞成熟抗原(BCMA)，并且分离的核酸序列包含SEQ ID NO：1，2或9的核酸序列。其中所述胞内结构域包含共刺激信号传导区，所述共刺激信号传导区包含选自CD27，CD28，4‑1BB，OX40，CD30，CD40，PD‑1，ICOS，淋巴细胞功能相关抗原‑1(LFA‑1)，CD2，CD7，LIGHT，NKG2C，B7‑H3及其任何组合的分子。

技术领域

本公开涉及修饰的细胞和用途，具体涉及使用靶向BCMA嵌合抗原受体(CAR)细胞治疗癌症的组合物和方法。

背景技术

B细胞成熟抗原(B-cell maturation antigen,BCMA)，或CD269，是B细胞表面分子。BCMA由184个氨基酸组成，其胞内区含有80个氨基酸，胞外区序列很短，只有一个糖类识别结构域。在正常组织中，BCMA表达于成熟B细胞和浆细胞表面，在维持浆细胞的存活中起了重要的作用。

嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR T)技术是一种革命性的治疗肿瘤的方法。2011年8月10日，美国科学家在全球科学家二十多年的研究基础上，利用患者改造后的自身T细胞治愈了两位晚期慢性淋巴细胞白血病患者，开创了肿瘤生物治疗的新纪元。这种革命性的免疫细胞疗法就是嵌合抗原受体修饰的T细胞疗法，即CAR T疗法。

嵌合抗原受体T细胞(CAR T细胞)是将能识别某种肿瘤抗原的抗体的抗原结合部与CD3-ζ链或FcεRIγ的胞内部分在体外偶联为一个嵌合蛋白，通过基因转导的方法转染患者的T细胞，使其表达嵌合抗原受体，即CAR。患者的T细胞被“重编码”后，能够生成大量肿瘤特异性的CAR T细胞。

多发性骨髓瘤(MM)是浆细胞恶性肿瘤的恶性血液病，主要是通过骨髓和溶骨性病变的损害。骨痛，病理性骨折，贫血，出血，反复感染和免疫球蛋白异常的临床特征以肾功能受损为特征。基因靶向某些恶性肿瘤的T细胞已显示出巨大的临床结果。BCMA作为一种极为重要的B细胞生物标志物，是因为它的RNA总是在多发性骨髓瘤细胞中发现，并且该蛋白也被发现存在于多发性骨髓瘤患者恶行浆细胞表面。为了设计CAR T技术来治愈MM改善的患者，科学家需要开发有效靶向MM细胞表达的抗原。

本发明以BCMA作为CAR T细胞的靶点，在体外实验中显示了对靶细胞较强的杀伤作用，为接下来的临床实验和临床治疗奠定了良好的基础。

发明内容

1.要解决的问题

针对现有骨髓瘤药剂不能导致持久缓解的问题，本发明提供一种靶向BCMA嵌合抗原受体，该靶向BCMA嵌合抗原受体具有特异性杀死来自骨髓瘤患者的浆细胞瘤的骨髓瘤细胞的功能，从而解决骨髓瘤患者不能持久缓解的问题。

2.技术方案

这里的实施方式涉及使用CAR细胞治疗癌症的组合物和方法。

一些实施方案涉及编码嵌合抗原受体(CAR)的分离的核酸序列，其中CAR包含细胞外结构域，跨膜结构域和细胞内结构域，所述细胞外结构域结合B细胞成熟抗原(BCMA)；所述分离的核酸序列包含SEQ ID NO：1，2或9的核酸序列。

一些实施方案涉及编码嵌合抗原受体(CAR)的分离的核酸序列，其中CAR包含细胞外结构域，跨膜结构域和细胞内结构域，其中细胞外结构域结合B细胞成熟抗原(BCMA)且包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列。

在一些实施方案中，涉及由前述的分离的核酸序列编码的嵌合抗原受体(CAR)。

在一些实施方案中，涉及一种CAR T细胞，所述的CAR T细胞是由前述的抗BCMA嵌合抗原受体修饰的T细胞。