[发明专利]1、6-二取代-苯并五元杂环类衍生物及其用途

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了一类新的1、6‑二取代‑苯并五元杂环类化合物及其制备方法与应用。所述化合物的结构式如式I所示，其中，R₁、R₂、R₃、X、Y、Z、n、如权利要求和说明书所述。本发明的化合物具有很好的抗肿瘤活性，在制备抗肿瘤药物领域，可以用作治疗肿瘤的治疗剂，同时也可作为PI3K、PI4K、m‑TOR抑制剂。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，涉及一种1、6-二取代-苯并五元杂环类衍生物及其用途，具体涉及一种1、6-二芳基取代-苯并咪唑类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

PI3K(phosphatidylinositol 3-kinases，磷脂酰肌醇3-激酶)为类脂激酶，通过催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)磷酸化为磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)，继而激活下游的蛋白激酶B(Akt)，激活后的Akt将信号传递给数种下游底物，从而控制诸如转录、翻译、细胞周期、凋亡等生物学效应。PI3K根据结构和磷酸化底物的不同分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三种类型。人们通常把I型PI3K称为PI3K。I型PI3K根据它们的催化亚单位等的不同又分为PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ四种亚型。

PI3K位于几个重要信号转导通路的中心位置，在肿瘤中PI3K通路的许多成员发生突变，表明PI3K在肿瘤发生中起到很重要的作用，它已成为当前最具潜力的肿瘤治疗靶点之一。正是由于PI3K与癌症等疾病的密切关系，以PI3K为靶标的研究已经引起了国内外药学工作者的高度重视，已有近20种新型PI3K抑制剂因具有较好的抗肿瘤效果被批准进入临床试验，其中，研究进展最快的是Idelalisib(CAL-101)，2014年7月23日，美国FDA批准了Idelalisib三个适应症：与利妥昔单抗(Rituxan)联合治疗复发的慢性淋巴细胞白血病、治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤和复发性小淋巴细胞淋巴瘤。2017年9月15日，FDA基于一项II期临床试验加速批准了拜耳的PI3Kα和δ亚型抑制剂Aliqopa(copanlisib)上市，用于治疗罹患复发性滤泡性淋巴瘤。2018年9月24日，美国食品和药物管理局(FDA)批准Duvelisib(商品名COPIKTRA，Verastem公司)上市，用于治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的成年患者。2019年5月24日,美国FDA批准了新药Alpelisib(Piqray)片剂与FDA批准的内分泌治疗药物氟维司群联合使用，治疗患有晚期或转移性乳腺癌的患者。但是，很多PI3K抑制剂由于毒副作用大、引起肿瘤耐药而不能成为药物，因此研发新型毒副作用小，效果好的抗肿瘤药物非常关键和必要。

发明内容

本发明的目的是提供一种抗肿瘤化合物及其制备方法和用途。该抗肿瘤化合物是1、6-二取代-苯并五元杂环类衍生物。该类化合物有很好的抗肿瘤活性，可以作为新型抗肿瘤药物，用于预防或者治疗肿瘤及其肿瘤并发症。

本发明所提供的1、6-二取代-苯并五元杂环类衍生物及其盐，其结构通式如式(I)所示：

其中，

R₁为H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤素、CN；

R₂为CN、CF₃、取代或未取代的磺酰胺基、取代或未取代的甲酰胺基，所述取代基为：卤素、C₁-C₄烷基取代的苯基、C₁-C₆烷基；