[发明专利]一种3,3-二氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮类化合物及其制备方法

说明书

一种3,3‑二氟‑3,4‑二氢喹啉‑2(1H)‑酮类化合物及其制备方法，以草氨酸衍生物和偕二氟烯烃为原料，在催化剂AgNO₃和氧化剂(NH₄)₂S₂O₈的存在下，在丙酮/水(v_丙酮/v_水＝1:1)中加热反应，合成一系列3,3‑二氟‑3,4‑二氢喹啉‑2(1H)‑酮类化合物，反应式如下：式中，所述的草氨酸衍生物选自R¹为甲基或苄基，R²为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基；所述偕二氟烯烃化合物选自R³为氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基、叔丁基、溴、氯、乙酰胺基、酯基、苯基、吡啶基；R⁴为甲基或者氢。将CF₂基团引进至3,4‑二氢喹啉‑2(1H)‑酮结构的方法，供了3,3‑二氟‑3,4‑二氢喹啉‑2(1H)‑酮类化合物的合成方法，有底物普适性好、原子经济性高、步骤简单、条件温和、原料易得、环境友好等优点。有广泛的用途，和较大实用价值。

技术领域

本发明涉及一种3,3-二氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮类化合物及其制备方法，属于有机合成化学领域。

背景技术

3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮是一类重要的含氮杂环化合物，并作为核心结构普遍存在于天然产物和药物分子中，比如抗精神病药阿立哌唑(aripiprazole)^[1]，卡替洛尔(carteolol)眼药水^[2],乙酰胆碱酯酶抑制剂 trigolutesin A^[3]和杀虫剂yaequinolone E^[4]等。而且，3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮还被作为一种重要的合成砌块应用在药物的合成中^[5]。将氟原子或者含氟基团引入有机小分子中可以产生独特的生物和物理性质，比如可以有效改善分子的脂溶性、新陈代谢稳定性以及与生物靶点的结合特征^[6]。二氟亚甲基(CF₂)基团作为一种典型的代表性的含氟基团存在于许多临床药物中，例如tafluprost,voxilaprevir,gemcitabine中。CF₂不仅可以作为羟基、硫醇和羰基的化学和代谢稳定的生物电子等排体，而且对邻位基团的电性和化学性质产生影响^[7]。因此长久以来将CF₂基团引进目标分子中，受到药物化学家和合成化学家的持续关注^[8]。然而关于氟代的3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮的合成方法只有两例报道：方法一，运用F₂/N₂对杂环烯酮进行加成反应,得到3,4位氟代的3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮^[9]；方法二，采用两步反应策略，包含氟丙二酸二乙酯和邻硝基苄溴在NaH条件下的SN₂反应，所得到的取代产物在H₂,Pd/C或Na₂S₂O₃条件下发生硝基还原和内酰胺化反应，得到3-位氟代3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮产物^[10]。然而这两种方法存在一定的局限性：(1)运用毒性强的或易燃易爆的试剂或气体。如方法一需要用到腐蚀性和毒性强的F₂，方法二，需要用到NaH(一种强碱，遇水易产生易燃气体H₂)和易燃易爆的H₂；(2)缺乏步骤经济性和原子经济性；(3)缺乏底物普适性，方法一只有1个例子，方法二只有4个例子；(4)只能引入C-F键，不能引入CF₂基团。

方法一：

方法二：

参考文献：

[1]Yinfa.Yan,et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20,2983-2986.