[发明专利]一种他唑巴坦酸的合成方法

说明书

本发明提供了一种他唑巴坦酸的合成方法，包括6‑APA发生去氨基反应得到化合物A；经Ce(OTf)₄/H₂O₂氧化系统选择氧化得到化合物B；化合物B与乙酸酐反应得到化合物C；化合物C与水合肼反应得到化合物D；化合物D与甲基磺酰氯反应得到化合物E，化合物E与三氮唑反应得到化合物F，化合物F发生氧化反应得到他唑巴坦酸。本发明操作步骤简单，反应原料价廉易得，反应步骤短，所得中间产品及产品纯度高，终产品他唑巴坦酸白色固体粉末的纯度为99.5%以上，总摩尔收率较高，适合于工业化生产，具有广泛的应用前景。

技术领域

本发明属于医药中间体合成技术领域，具体地说是涉及一种他唑巴坦酸的合成方法。

背景技术

他唑巴坦酸的化学名为：(2S,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫代-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物，分子式：C₁₀H₁₂N₄O₅S，分子量：300.29，CAS号：89786-04-9，结构如下：

他唑巴坦是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂，具有稳定性好、毒性低、抑酶活性强等特点，是目前临床评价最有前途的β-内酰胺酶抑制剂。由于他唑巴坦的优异性能，国内外对其合成进行了广泛的研究，并取得了一定的成果。

邓勇等(邓勇,沈怡,钟裕国，唐维高.β-内酰胺酶抑制剂——他唑巴坦酸的合成[J].中国药物化学杂志,2001.)报道了以6-APA为原料，经重氮化、溴代等反应制得关键中间体青霉烷酸二苯甲酯-1α-氧化物，再与2-巯基苯并噻唑缩合后，经氯代得2β-氯甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯，该中间体再经缩合、氧化等步骤得到他唑巴坦酸，总收率为16.3％。该法的缺点是合成路线较长，总收率不理想。

丁成荣等(丁成荣，夏光华，沈方烈，徐丹敏，张国富.他唑巴坦的合成新方法[J].中国药物化学杂志,2012.)报道了以2α-甲基-2β-氯甲基-青霉烷酸二苯甲酯为原料，经碘代、1,2,3-三氮唑取代、氧化、脱保护4步反应得到他唑巴坦，4步总收率为51.3％。该法虽然反应步骤少，总收率高，但起始原料价格昂贵，成本较高，不适合工业化大生产。

Taniguchi,M.等(EP 0331146，1989)等以青霉烷-3α羧酸二苯甲酯-1β-氧化物为原料经开环、氯甲基化、叠氮化、高锰酸钾氧化、1,3-偶极环加成、脱保护等步骤合成他唑巴坦。该路线步骤较短，但原料价格较高，对设备要求也高，而且需要使用汞氧化物，环境污染较为严重。

Sigeru,Torii等(US 4898939[P],1990)以6-氨基青霉烷酸为原料，以酯化、氧化反应制得关键中间体6,6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯，再与2-羟基苯并噻唑缩合后，经氯代、成环、氧化、水解等反应得到他唑巴坦，总收率约为8％。该合成路线较长，工艺过程复杂，收率低，不适于工业化大生产。

综上所述，目前他唑巴坦酸的合成步骤长，收率低，生产成本高，目前国内对他唑巴坦的研究尚未取得令人满意的结果，因此，开发一条起始原料廉价易得、反应步骤较短、操作简单、适合工业化生产的他唑巴坦酸的合成路线具有重要意义。

发明内容

本发明的目的就是提供一种他唑巴坦酸的合成方法，以解决现有技术中他唑巴坦酸的合成步骤长、收率低和生产成本高的问题。

本发明的目的是这样实现的：

一种他唑巴坦酸的合成方法，包括如下步骤：