[发明专利]一种他唑巴坦酸的合成方法

权利要求书

1.一种他唑巴坦酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

(a)以6-APA为起始原料，在H₃PO₂和NaNO₂/HCl的作用下，发生去氨基反应得到化合物A；采用Ce(OTf)₄/H₂O₂氧化系统将化合物A的S原子选择氧化为亚砜基，得到化合物B；

(b)在三氟乙酸酐作用下，减压条件下于95～105℃回流，化合物B与乙酸酐反应得到化合物C；

(c)化合物C与水合肼反应，得到化合物D；

(d)以三乙胺为缚酸剂，化合物D与甲基磺酰氯反应得到化合物E；化合物E与三氮唑在三乙胺存在下，得到化合物F；化合物F在多聚磷酸钠存在下，采用H₂O₂/Ac₂O氧化系统将化合物F的S原子氧化为砜基，得到他唑巴坦酸；

2.根据权利要求1所述的他唑巴坦酸的合成方法，其特征在于，步骤(a)中，合成化合物A时，反应温度为-20～-10℃；所采用的反应溶剂为丙酮-水混合溶液。

3.根据权利要求1所述的他唑巴坦酸的合成方法，其特征在于，步骤(a)中，6-APA与H₃PO₂、NaNO₂的摩尔比为1∶1.5～2.5∶1.5～2.5；NaNO₂/HCl中HCl与6-APA的质量比为2.0～3.0∶1。

4.根据权利要求1所述的他唑巴坦酸的合成方法，其特征在于，步骤(a)中，合成化合物B时，所采用的反应溶剂为碳酸二甲酯；催化剂Ce(OTf)₄与6-APA的摩尔比为0.02～0.05∶1；6-APA与H₂O₂的摩尔比为1∶2～4。

5.根据权利要求1所述的他唑巴坦酸的合成方法，其特征在于，步骤(a)中，合成化合物B时，向反应体系中滴加H₂O₂时的温度为0～10℃，滴加时间为1～2h；H₂O₂滴加完毕后，将反应体系于20～30℃保温4～6h。

6.根据权利要求1所述的他唑巴坦酸的合成方法，其特征在于，步骤(b)中，合成化合物C时，反应时间为7～9h；所述乙酸酐的重量为化合物B重量的8～12倍；所述三氟乙酸酐的重量为化合物B重量的2％～8％。

7.根据权利要求1所述的他唑巴坦酸的合成方法，其特征在于，步骤(c)中，合成化合物D时，所采用的反应溶剂为乙醇与二氯甲烷的混合溶液；反应温度为35～40℃；化合物C与水合肼的摩尔比为1∶2.0～2.2；向包含化合物C的反应体系中滴加水合肼，滴加时间为0.5～1.5h；滴加完毕后保温4～6h。

8.根据权利要求1所述的他唑巴坦酸的合成方法，其特征在于，步骤(d)中，合成化合物E时，所采用的反应溶剂为二氯甲烷与丙酮的混合溶液；化合物D与甲基磺酰氯和三乙胺的摩尔比为1∶1.0～1.1∶2.0～2.2，反应温度为-20～-25℃；向反应体系中滴加三乙胺，滴加时间为0.5～1.5h；三乙胺滴加完毕后保温1～3h；在三乙胺滴加完毕后，向反应体系中滴加甲基磺酰氯，滴加时间为4～6h。

9.根据权利要求1所述的他唑巴坦酸的合成方法，其特征在于，步骤(d)中，合成化合物F时，三氮唑、三乙胺与化合物D的摩尔比为1∶1∶1，反应温度为-20～-25℃。

10.根据权利要求1所述的他唑巴坦酸的合成方法，其特征在于，步骤(d)中，合成他唑巴坦酸时，反应温度为0～5℃；双氧水、乙酸酐与化合物D的摩尔比为2.0～3.0∶1.0～1.5∶1；多聚磷酸钠的重量为双氧水的0.5％；于-5～0℃下向反应体系中滴加乙酸酐，滴加时间为1～3h，滴加完毕后于0～5℃保温3～5h。