[发明专利]一种动态动力学拆分合成光学纯的2-取代吲哚啉类化合物的方法

说明书

本发明属于纯手性化合物的拆分制备技术领域，特别涉及一种动态动力学拆分合成光学纯的2‑取代吲哚啉类化合物的方法，其是以2‑取代吲哚啉原料和烯丙基‑3‑甲氧基苯基碳酸酯为原料，在消旋化组合物和脂肪酶的作用下，通过化学酶法协同动态动力学拆分得到具有一定光学纯度的2‑取代吲哚啉类化合物，具有较高的收率，能够减少反应原料用量，实现克级规模的制备得到光学纯的2‑取代吲哚啉类化合物，具有资源节省、经济高效等特点。

技术领域

本发明属于纯手性化合物的拆分制备技术领域，特别涉及一种动态动力学拆分合成光学纯的2-取代吲哚啉类化合物的方法。

背景技术

2-取代吲哚啉类化合物作为一种对映体，是一类重要的氮杂环化合物，普遍存在于生物碱、天然产物和生物活性物质中，如神经细胞保护物质Benzastatins、血管紧张素酶抑制剂Pentopril、抗癌药物SAR-260301等。

目前，获得手性吲哚类衍生物有如下几种方式：1、基于催化非酶动力学拆分的方法(J.Am.Chem.Soc.2013,135,11740-11743；Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,3148-3152.)或基于化学酶催化动力学拆分的方法(J.Org.Chem.2012,77,8049-8055.)；2、通过对吲哚类化合物的不对称氢化，实现手性吲哚啉类衍生物的构建(Org.Lett.2004,6,2213；J.Am.Chem.Soc.2014,136,7688-7700；Org.Chem.Front.2018,5,2805-2809.)；3、通过加入手性辅助基团或者是引入手性源为起始原料的不对称合成策略，以较好的选择性得到光学活性的2-取代吲哚啉类化合物(Org.Lett.2009,11,249；RSC Adv.2017,7,56457-56462；J.Org.Chem.2013,78,506-515.)。

但是，上述方式分别存在一定的缺陷：1、虽然基于催化非酶动力学拆分或化学酶动力学拆分的方法能够得到较高的对映选择性，但是不能够有效利用原材料，只能得到50％的目标拆分收率；2、吲哚结构中双键和苯环的共轭结构使得氢化还原的条件非常苛刻，同时，由于手性试剂的使用，导致不对称氢化方式的成本较高；3、不对称合成策略需要使用昂贵、对环境污染大的金属催化剂和复杂的配体，且同样需要在苛刻的反应条件下进行，无法得到较好的应用。

在动态动力学拆分过程中，消旋化过程是非常关键的一步，目前，大多数研究都集中在过渡金属如Ru、Pd、Co及Ni作为外消旋化催化剂上，且大多数反应都需要高于70℃的温度，导致某些官能团不能兼容，同时限制了酶的使用范围。

发明内容

本发明为了解决上述问题，提供一种动态动力学拆分合成光学纯的2-取代吲哚啉类化合物的方法，具有较高的收率，能够减少反应原料用量，实现克级规模的制备得到光学纯的2-取代吲哚啉类化合物，具有资源节省、经济高效等特点。

本发明采用以下技术方案来实现：

一种动态动力学拆分合成光学纯的2-取代吲哚啉类化合物的方法，是以2-取代吲哚啉原料和烯丙基-3-甲氧基苯基碳酸酯为原料，在消旋化组合物和脂肪酶的作用下，通过化学酶法协同动态动力学拆分得到具有一定光学纯度的2-取代吲哚啉类化合物。

所述动态动力学拆分合成光学纯的2-取代吲哚啉类化合物的方法，反应过程如下：

式1x所述化合物与式2b所述化合物接触后得到式3xb化合物，所述式3xb的化合物为R构型；

其中，R¹为C1～C15烷基、苯基、C1～C5烷基苯基、卤代苯基、噻吩基或卤代噻吩基；R²、R³和R⁴各自独立的为氢、卤原子、甲氧基、C1～C3甲氧基烷基、苄氧基或C1～C3烷基苄氧基。