[发明专利]一种Toddacoumalone类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用

说明书

本发明属于药物化学技术领域，公开了一种Toddacoumalone类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。所述Toddacoumalone类化合物的分子结构通式为如下式I、式II或式II所示。本发明提供的Toddacoumalone类化合物具有较好的抗磷酸二酯酶4活性，并且所提供的Toddacoumalone类化合物的制备方法，采用简单易得的喹啉酮类底物和醛类化合物为原料，反应步骤简短，收率较高。该制备方法具有反应底物易得，催化体系简单，操作简便，官能团耐受性好，经济有效，产物结构多样化等优点，具有十分重要的学术价值和进一步应用和推广意义。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，特别涉及一种Toddacoumalone类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。

背景技术

磷酸二酯酶(PDEs)共由11种各具特性的同工酶家族(PDE1-PDE11)组成，能调节二级信号信使环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)的细胞水平(Pharmacol.Rev.2006,58,488-520)。磷酸二酯酶-4可以特异性的的水解环磷酸腺苷，是一个多种肺部、皮肤病学和严重神经系统疾病的重要靶标。最近，磷酸二酯酶-4抑制剂Roflumilast，Apremilast，Crisaborole分别被FDA批准用于治疗慢性阻塞性肺病，银屑病性关节炎和过敏性皮炎。然而，包括临床应用的大多数PDE4抑制剂，都存在限制剂量的副作用，如恶心、呕吐和胃肠道反应(Front.Pharmacol.2018,9,1048)。因此，对新型PDE4抑制剂的研究依然有增无减。

天然产物在新药开发过程中能提供特殊的价值和启示，它们经常作为重要的探针分子和引物来识别新的药物靶标。Toddacoumalone是一种含有香豆素和喹诺酮骨架的二聚物，是1991年首次从芸香科植物飞龙掌血(Toddalia asiatica(L.)Lam.(Rutaceae))中首次分离得到的天然产物(Tetrahedron Lett.1991,32,6907-6910)，具有很好的抗磷酸二酯酶-4活性(IC50＝0.14μM)，远远大于阳性对照药Rolipram(IC50＝0.59μM)(J.Nat.Prod.2014,77,955-962)。Toddacoumalone在自然界中的含量较少且提取困难不易获到。目前，尚未有文献报道该类化合物的合成。因此，发明一种简捷、实用的方法来制备Toddacoumalone类化合物或其药学上可接受的盐具有重要意义。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种Toddacoumalone类化合物或其药学上可接受的盐。

本发明另一目的在于提供上述Toddacoumalone类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。

本发明再一目的在于提供上述Toddacoumalone类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗磷酸二酯酶4药物中的应用。

本发明再一目的在于提供一种抗磷酸二酯酶4的组合物，其活性成分包括有上述的Toddacoumalone类化合物或其药学上可接受的盐。

本发明的目的通过下述方案实现：

一种Toddacoumalone类化合物或其药学上可接受的盐，所述Toddacoumalone类化合物的分子结构通式为式I、式II、式III或式I、式II、式III各自结构通式的4种对映体，所示如下：

其中，R₁选自氢，甲基(Me)，苯基(Ph)或苄基(Bn)；R₂选自氢或烷基；R₃选自氢，卤素，三氟甲基，烷基，芳基或取代芳基；R₄和R₅独立地选自氢或烷基；所述烷基优选为甲基，乙基或丁基；M选自碳或氮；n＝0或1。