[发明专利]一种Toddacoumalone类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种Toddacoumalone类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述Toddacoumalone类化合物的分子结构通式为式I或式I结构通式的四种对映体，所示如下：

其中，R₁选自氢，甲基，苯基或苄基；R₂选自氢或烷烃；R₃选自氢，卤素，三氟甲基，烷基，芳基或取代芳基；R₄和R₅独立地选自氢或烷基；M选自碳或氮；

所述Toddacoumalone类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，具体的步骤如下所示：

其中：R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，M与上述一致；

(1)由喹啉酮类化合物A和不饱和醛G为起始原料，在碱1催化下，通过Knoevenagel缩合反应制备中间产物B；

(2)将溶剂2、催化剂1、添加剂1、步骤(1)所得中间产物B与异戊烯醛混合均匀，然后通过Diels-Alder反应制备乙醛类中间产物C；

(3)将步骤(2)所得中间产物C与还原剂1、溶剂3混合后，通过还原反应制备乙醇类中间产物D；

(4)将步骤(3)所得中间产物D和2-硝基苯基硒基氰酸酯溶于溶剂4后，加入催化剂2进行催化反应，得到硒化物，然后将硒化物溶于溶剂5中，与氧化剂1混合后，通过Grieco消除反应制备中间产物E；

(5)将步骤(4)所得中间产物E、碘代香豆素H、催化剂3、碱2与溶剂6混合均匀，通过Heck反应制备得到目标化合物F。

2.根据权利要求1所述的Toddacoumalone类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述式I具有F1-F22所示的如下结构或如下结构式各自的4种对映体：

3.根据权利要求1所述的Toddacoumalone类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：

步骤(1)所述Knoevenagel缩合反应在溶剂1中进行；所述溶剂1为吡啶、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇和甲醇中的至少一种；步骤(1)所述碱1为哌啶、四氢吡咯、吡啶、1,6-二甲基吡啶和吡咯中的至少一种；

步骤(1)所述喹啉酮类化合物A与不饱和醛G的摩尔比为5:5～5:10；步骤(1)所述碱1的用量满足每1mmol喹啉酮类化合物对应加入0.1～3mL的碱1；

步骤(1)所述Knoevenagel缩合反应为在60～130℃下回流反应0.5～5h。

4.根据权利要求1所述的Toddacoumalone类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：

步骤(2)所述的溶剂2为二氧六环、氯仿、乙腈、二氯甲烷和四氢呋喃中的至少一种；步骤(2)所述添加剂1为苯甲酸、水杨酸、乙酸、氯乙酸和邻硝基苯甲酸中的至少一种；步骤(2)所述的催化剂1为手性催化剂和非手性催化剂；其中非手性催化剂为哌啶、四氢吡咯和脯氨酸中的至少一种，手性催化剂为催化剂1a和催化剂1b中的至少一种；

步骤(2)所述溶剂2的用量满足每1mmol的中间产物B对应加入250～2000μL溶剂2；步骤(2)所述中间产物B、异戊烯醛、添加剂1和催化剂1的摩尔比为1～3：1～6：0.1～0.5：0.1～0.5；

步骤(2)所述Diels-Alder反应的时间为12～72h。

5.根据权利要求1所述的Toddacoumalone类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：

步骤(3)所述溶剂3为乙醇、氯仿、甲醇、二氯甲烷和四氢呋喃中的至少一种；步骤(3)所述还原剂1为硼氢化钠、氰基硼氢化钠和四氢铝锂的至少一种；

步骤(3)所述溶剂3的用量满足每0.25mmol的中间产物B1对应加入250～2000μL溶剂3；步骤(3)所述中间产物C与还原剂1的摩尔比为1：1.5～1：4；

步骤(3)所述还原反应为在冰浴下反应0.1～2h。