[发明专利]酪氨酸激酶抑制剂与CDK4/6抑制剂联合在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途

说明书

本发明涉及酪氨酸激酶抑制剂与CDK4/6抑制剂联合在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途。具体而言，本发明涉及酪氨酸激酶抑制剂式(I)所示化合物或其复合物或其可药用盐或其立体异构体与CDK4/6抑制剂联合在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及酪氨酸激酶抑制剂与CDK4/6抑制剂联合在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途。

背景技术

恶性肿瘤是危害人们生命健康的重大疾病。近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性抗肿瘤药物是新药研发的焦点。同时，多种抗肿瘤药物联合用于治疗肿瘤疾病也是科学研究的热点。

受体酪氨酸激酶是一类参与信号转导的跨膜蛋白，在多种细胞中表达，调节细胞的生长、分化和新生血管生成。研究表明，超过50％的原癌基因和癌基因产物都具有酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致肿瘤发生，另外还与肿瘤的侵袭和转移、肿瘤新生血管的生成、肿瘤的化疗抗性密切相关。目前已公开了一些酪氨酸激酶抑制剂，例如拉帕替尼(Lapatinib)、来那替尼(Neratinib)等。WO2011029265公开了一种有效的酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法，其结构如式I所示，

该化合物具有明显的药效优势。CN102933574A中描述了该化合物的二马来酸盐形式，其具有改善的理化性质、药代动力学性质以及生物利用度。

另外，已有大量研究发现肿瘤与细胞周期反常相关，大部分肿瘤都存在有丝分裂信号蛋白的大量突变/抗有丝分裂信号蛋白缺陷，基因组不稳定性(GIN)和染色体组不稳定性(CIN)，这三种基本的细胞周期缺陷都直接或间接由细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的失控引起。细胞周期蛋白Cyclin B/CDK1、Cyclin A/CDK2、Cyclin E/CDK2、Cyclin D/CDK4、Cyclin D/CDK6和其它杂二聚物(包括CDK3和CDK7)是细胞周期进展的重要调节剂。目前已公开了一些CDK抑制剂，其中CDK4/6抑制剂有abemaciclib、ribociclib、palbociclib等等。W02014183520提供了一种有效的CDK4/6抑制剂，其结构如式II所示，

WO2016124067公开了上述新的CDK4/6抑制剂的羟乙基磺酸盐。

现有技术公开了一些酪氨酸激酶抑制剂与CDK4/6抑制剂联合用于肿瘤疾病治疗的方案。Shom Goel等(Cancer Cell 29,255–269)公开了拉帕替尼和abemaciclib用于治疗拉帕替尼耐药的HER-2阳性乳腺癌细胞，结果显示两者联合治疗后能够有效的协同抑制乳腺癌细胞的活力。

本发明提供了一种新的酪氨酸激酶抑制剂与CDK4/6抑制剂联合在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途，并显示了良好的抑瘤效果。

发明内容

本发明提供了酪氨酸激酶抑制剂与CDK4/6抑制剂联合在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途，其中，所述酪氨酸激酶抑制剂选自式(I)所示化合物或其复合物或其可药用盐或其立体异构体，