[发明专利]一种4-氟-3-甲基吡啶-2-胺的合成方法

说明书

本发明涉及有机合成领域，公开了一种4‑氟‑3‑甲基吡啶‑2‑胺的合成方法。采用(4‑氟吡啶‑2‑基)氨基甲酸叔丁酯为原料，步骤包括：(1)将碘甲烷与(4‑氟吡啶‑2‑基)氨基甲酸叔丁酯在锂试剂的作用下生成(4‑氟‑3‑甲基吡啶‑2‑基)氨基甲酸叔丁酯；(2)(4‑氟‑3‑甲基吡啶‑2‑基)氨基甲酸叔丁酯在酸性条件下生成4‑氟‑3‑甲基吡啶‑2‑胺。本发明首次提出4‑氟‑3‑甲基吡啶‑2‑胺的合成方案，为4‑氟‑3‑甲基吡啶‑2‑胺的制备提供了合成路线，原料易得、反应条件温和，选择性高，后处理具有很好的可操作性，收率较高，并且容易放大生产，更为环保。

技术领域

本发明涉及有机化工中间体合成技术领域，具体涉及一种4-氟-3-甲基吡啶-2-胺的合成方法。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病，与老年AD患者存在认知缺陷、记忆力减退以及焦虑等行为问题有关。超过90％的AD患者是偶发性的，而只有不到10％的病例是家族性或遗传性的。目前现有的AD治疗方法只能治疗该病的症状，而不能治疗引起该病的潜在病理。AD患者的典型病理特征是神经纤维缠结，神经纤维缠结由过度磷酸化的tau蛋白和-淀粉样肽聚集形成的淀粉样斑块聚集而成。

目前还未有人提出关于新型的、选择性放射标记的tau配体4-氟-3-甲基吡啶-2-胺的合成方法。

发明内容

本发明涉及本发明涉及一种新型的、选择性放射标记的tau配体，(Tau蛋白在正常人体内的主要功能是诱导与促进微管蛋白聚集成微管，并维持其稳定性。)它利用正电子发射对tau聚集体进行成像和定量。断层扫描(PET)。

本发明还涉及包括此类化合物的组合物、制备此类化合物和组合物的过程、使用此类化合物和组合物在体内或体外成像组织或对象以及所述化合物的前体。

下面对本发明的技术方案做具体说明。

本发明的目的在于提供一种医药中间体4-氟-3-甲基吡啶-2-胺的合成方法，合成路线如下：

合成方法包括如下步骤：

S1、将碘甲烷与(4-氟吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯在锂试剂的作用下生成(4-氟-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯；

S2、(4-氟-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯在酸性条件下生成4-氟-3-甲基吡啶-2-胺。

优选地，所述步骤S1具体包括：

在惰性气体保护下，将(4-氟吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯加入到有机溶剂中，在-60～-78℃下，优选为-78℃下，加入四甲基乙二胺反应0.5～1h，再滴加正丁基锂反应0.5～1h，然后加入碘甲烷进行反应0.5～1h，然后升温至10～25℃，优选为25℃，继续反应2～4h，得到反应液1；

将得到的所述反应液1冲入弱酸水溶液中，EA萃取，饱和氯化钠水溶液反洗，无水硫酸钠干燥，旋干，加入石油醚过滤得(4-氟-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯。

其中，惰性气体优选为氩气。

优选地，所述步骤S2具体包括：

将步骤S1所得到的(4-氟-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯加入有机溶剂中，在0～5℃下滴入三氟乙酸，升温至10～25℃反应16～24h，优选为24h，得到反应液2；

将得到的所述反应液2冲入弱碱水溶液中，EA萃取，饱和氯化钠水溶液反洗，无水硫酸钠干燥，旋干，得到4-氟-3-甲基吡啶-2-胺。

进一步，优选地，所述步骤S1中：