[发明专利]TPH-1抑制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及一种TPH‑1抑制剂，包括式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ中至少一种活性成分，式Ⅰ、式Ⅱ和式Ⅲ化合物不但可通过Phe241和Tyr235形成π‑π相互作用与TPH‑1对接，还可通过化合物中的羟基、甲氧基等取代基与TPH‑1形成不同的氢键，使化合物与TPH‑1蛋白质结合位点增多，从而抑制TPH‑1蛋白质的合成活性。并且，本发明提供TPH‑1抑制剂可以不吸收入血，而是直接作用于肠道TPH‑1酶，影响5‑羟色胺合成进而调控骨代谢，从而对骨代谢相关疾病有较好的治疗效果。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及一种TPH-1抑制剂，一种TPH-1抑制剂中活性成分的制备方法以及一种治疗骨代谢疾病的组合物。

背景技术

随着人口的老龄化，骨质疏松症(osteoporosis，OP)在逐年渐增加，如此众多的骨质疏松症患者不仅给人们的生活带来很大的压力，也造成当今社会造成了很严重的经济负担。骨质疏松是一种骨吸收的速度大于骨形成的速度，骨量减少，骨组织显微结构破坏，骨骼脆性增加，从而易于发生骨折的全身性骨骼疾病。

色氨酸羟化酶存在两种结构形式：色氨酸羟化酶1(TPH-1)和色氨酸羟化酶2(TPH-2)。TPH-1主要存在于肠嗜铬细胞，而Tph-2主要由脑神经细胞表达。TPH-1是存在于肠道的与骨代谢相关的靶点。TPH-1是肠源性5羟色胺(5-HT)合成限速酶，人体合成的5-HT，90％存在于肠道系统。由肠道合成的5-HT可以与成骨细胞膜上的5HT1b受体结合，根据血液中5-HT的含量不同分别通过FOXO1/ATF4和FOXO1/CREB信号通路来抑制骨形成。根据肠源性5-HT抑制骨形成这一理论，2010年2月份哥伦比亚大学的一项新研究发现，去卵巢小鼠灌胃给予TPH-1抑制剂，可以在不影响脑部5-HT的情况下，降低动物肠源性5-HT的循环水平，剂量依赖性的促使骨骼重建，给药7周后完全挽救去卵巢大鼠的骨质流失。随后Inose et al研究表明LP533401抑制剂对老龄去卵巢小鼠的骨流失也同样具有完全挽救的作用。因此，通过抑制TPH-1合成从而抑制5-HT的合成，能够有效的控制骨质流失。

目前，TPH-1抑制剂主要是合成的LP533401抑制剂，而天然的TPH-1抑制剂研究较少。然而，合成的TPH-1抑制剂LP533401价格非常昂贵，且对TPH-1的抑制效果有限，很难真正开发成治疗骨疾病的药物。

发明内容

本发明实施例的目的在于提供一种TPH-1抑制剂，旨在解决现有TPH-1抑制剂LP533401价格昂贵，且对TPH-1抑制效果有限，而天然TPH-1抑制剂研究较少，亟待新型高效的TPH-1抑制剂开发的技术现状。

本发明实施例的另一目的在于提供一种TPH-1抑制剂的制备方法。

本发明实施例的又一目的在于提供一种治疗骨代谢疾病的组合物。

为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种TPH-1抑制剂，所述抑制剂包括以下式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ中至少一种活性成分：

其中，所述R¹选自：氢或甲氧基，所述R²选自：

相应地，一种TPH-1抑制剂活性成分的制备方法，包括以下步骤：

获取接骨木，对所述接骨木进行粉碎处理，得到接骨木粉末；

获取醇类混合溶液，用所述醇类混合溶液对所述接骨木粉末进行回流提取处理，得到提取产物；

对所述提取产物进行树脂乙醇梯度洗脱处理，得到洗脱产物；

对所述洗脱产物进行分离处理，得到TPH-1抑制剂活性成分。