[发明专利]双-(10-去氧双氢青蒿素)-间苯三酚缀合物的制备方法和应用

说明书

本发明公开了具有下述通式(I)的双‑(10‑去氧双氢青蒿素)‑间苯三酚缀合物或其异构体、或其可药用盐、或其前药分子；其中，两分子10‑去氧双氢青蒿素的10‑位碳直接连到间苯三酚的苯环上形成双‑(10‑去氧双氢青蒿素)‑间苯三酚缀合物。本发明还公开了该类化合物的制备方法及其在治疗癌症与自身免疫性疾病中的应用。本发明的双‑(10‑去氧双氢青蒿素)‑间苯三酚缀合物为癌症及自身免疫性疾病治疗的新型化合物，该类化合物单用或与其他药物组合可用于癌症及自身免疫性疾病的治疗。其合成简单、成本低、疗效高、毒性小，应用前景非常广阔。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及10-去氧双氢青蒿素10-位碳与间苯三酚及其衍 生物的苯环通过碳碳键相连的制备方法和应用。

背景技术

青蒿素是从中药青蒿(Artemisia annua L.)中分离、提取的含有过氧基团的倍半萜内酯。 青蒿素及其衍生物蒿甲醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素等在临床上用于治疗疟疾,具有高效、速效、 低毒的特点。除了它们的抗疟作用以外，在多年来的临床和实验室研究中发现，青蒿素及其 衍生物还具有优良的抗肿瘤活性。这类化合物在体外实验中不仅对白血病、结肠癌有效，对 其他癌症如黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌等均具有良好的活性。此外，青蒿 素及其衍生物除了抗疟和抗癌作用以外，还具有优良的免疫抑制活性。

在癌症治疗中，绝大多数化学药物均具有较强的毒副作用，而青蒿素是一种非常安全的 药物。众多研究论文均报道青蒿素衍生物，特别是双氢青蒿素二聚体、三聚体具有抑制多种 肿瘤细胞增殖、抗肿瘤血管生成，对耐药的肿瘤细胞没有交叉耐药性等特点(Invest New Drugs (2013)31:230–246；J.Med.Chem.(2016)59：7360-7388)。

由于我国人口老龄化加剧、生态环境遭受破坏、不健康生活方式及食品安全问题凸现， 我国肿瘤发病率多年持续上升，已成为一个必须高度重视的公共卫生问题乃至社会问题。根 据国际癌症研究署预测，如不采取有效措施，我国癌症发病数和死亡数到2020年将上升至 400万人和300万人；2030年将上升至500万人和350万人。

免疫抑制剂是一类具有免疫抑制作用的药物，主要功能为抑制机体异常的免疫反应，应 用于自身免疫性疾病和过敏反应及器官移植后排斥反应的治疗。自身免疫性疾病是由于自身 免疫应答过强或持续时间过长以至破坏自身正常组织结构并引起的相应临床症状；过敏反应 即为机体抗原持续刺激或同一抗原再次刺激后产生的一种以生理功能紊乱和组织损伤为主要 表现的病理性免疫反应；临床器官移植手术后，受者免疫系统可识别移植物抗原并产生应答， 移植物中免疫细胞也可以识别受者组织抗原并产生免疫应答，此为移植排异反应。这些症状 都是机体“不适当”的免疫应答引起的，而免疫抑制剂在一定程度上能够起到治疗的作用，

迄今为止，系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)仍缺乏优良的治疗 药物，这种状况已成为当今国际公认的医学难题。SLE作为一种典型的全身性难治性致死性 自身免疫性疾病，它的发病机制及调控机理仍不十分清楚，这给治疗和免疫干预手段的设计 带来了极大困难。目前国内外对此病的经典治疗方法是使用激素和免疫抑制剂。激素治疗能 暂时使症状缓解，但长期应用易诱发感染并产生诸多副作用，而且停药后易复发。虽然免疫 抑制剂的出现和使用增加了临床对SLE疾病进程的干预和治疗手段，但是现有的免疫抑制药 物均非针对SLE研发的药物，除了价格昂贵外，长期使用还会产生较多毒副作用。由于SLE 患者不同个体、不同疾病阶段、不同脏器受累的疾病机制的异质性，极大地影响了狼疮药物 研发以及疾病的干预治疗效果。2011年美国FDA批准了Benlysta(belimumab)成为首只治 疗系统性红斑狼疮的抗体药物，用于治疗中等发病程度的狼疮，然而一些临床数据显示 Benlysta的疗效是微弱的，并且随着治疗时间的延长其疗效作用递减，Benlysta的疗效还需 长期临床应用的确认，其价格也远高于现有药物。因此，针对系统性红斑狼疮等自身免疫性 疾病，研究和开发具有我国自主知识产权、高效低毒的新型免疫抑制剂已成为当今医学和药 学研究的紧迫课题。