[发明专利]西咪替丁原料药的有关物质的检测方法

说明书

本发明公开了一种西咪替丁原料药的有关物质的检测方法，采用反相高效液相色谱法，以磷酸盐缓冲液与乙腈作为流动相进行梯度洗脱分离，检测波长为210～230nm。本方法实现了原料药中西咪替丁及其相关杂质的分离，检测速度快、专属性强、灵敏度高、重复性好、成本低，是西咪替丁原料药质量控制的有效检测方法，有利于准确快速的控制西咪替丁原料药的内在质量，确保药品安全有效。

技术领域

本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种西咪替丁原料药的有关物质检测方法。

背景技术

西咪替丁(cimetidine，甲氰脒胍)是1975年上市的可选择性H₂受体拮抗剂，有显著抑制胃酸分泌的作用，能明显抑制基础和夜间胃酸分泌，也能抑制由组胺、分肽胃泌素、胰岛素和食物等刺激引起的胃酸分泌，并使其酸度降低，对因化学刺激引起的腐蚀性胃炎有预防和保护作用，对应激性胃溃疡和上消化道出血也有明显疗效。用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、上消化道出血，慢性结肠炎，带状疱疹，慢性荨麻疹等症。对抗病毒及免疫增强有一定的作用。

西咪替丁的中文化学名为N'-甲基-N-[2[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]乙基]-N-氰基呱，分子式为C₁₀H₁₆N₆S，结构式为：

自西咪替丁问世多年来，各国专利文献相继报道了多种不同的工艺路线，其目的在于缩短反应步骤，改进工艺条件，提高收率，从而降低成本。其合成路线大体可分为三种：一、直线顺序法，二、会聚法，三、反向直线顺序法。目前国内西咪替丁原料药合成主要采用的是直线顺序法，工艺合成步骤大致是：(a)4-甲基咪唑与半胱胺盐酸盐缩合得到一缩物(杂质J)；(b)一缩物与氰亚胺荒酸二甲酯缩合得到二缩物(杂质A)；(c)二缩物与一甲胺发生胺化得到西咪替丁。目前，各主要国家药典[主要是中国药典(2015版)、美国药典(USP40)、欧洲药典(EP9.0)、日本药典(JP14)]关于西咪替丁原料药的质量标准中，欧洲药典(EP9.0)中对特定杂质和非特定杂质详细列出且限度要求最严。根据上述合成工艺路线中所用到的起始物料、中间体及可能产生的副产物并结合欧洲药典(EP9.0)中所规定的特定杂质及非特定杂质，汇总了西咪替丁原料药质量控制中可直接通过高相液相色谱法控制的起始物料、中间体、合成副产物、降解产物。如下表：

对主要国家药典(主要是中国药典(2015版)、美国药典(USP40)、欧洲药典(EP9.0)、日本药典(JP14))中对于西咪替丁原料药质量标准中有关物质检查项下规定进行比较发现：中国药典(2015版)、美国药典(USP40)、欧洲药典(EP9.0)中均使用了HPLC法对西咪替丁原料药有关物质进行检测，日本药典(JP14)中使用薄层色谱法进行检测。薄层色谱法准确度较差，缺点明显；中国药典(2015版)、美国药典(USP40)、欧洲药典(EP9.0)均使用己烷磺酸钠缓冲液-甲醇体系作为流动相，缓冲液中均加入了磷酸调节pH值，欧洲药典(EP9.0)中还加入了扫尾剂二乙胺。由于流动相中添加了离子对试剂己烷磺酸钠，导致色谱柱不耐用、方法重现性差；结合前期对欧洲药典(EP9.0)中有关物质检查方法的重现结果来看，其所需检测时间较长(＞130min)，且杂质C与杂质D之间分离度较差，需对色谱条件进行优化，以获得耐用性好、准确度高、检测速度快、成本低的检测方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用高效液相色谱分离测定西咪替丁及其相关杂质的分离，实现对西咪替丁原料药有关物质的快速、准确、低成本检测。

为实现上述目的，本发明具体技术方案如下：

西咪替丁原料药的有关物质的检测方法，采用反相高效液相色谱法，采用反相高效液相色谱柱，以流动相A：磷酸盐缓冲液与流动相B：乙腈作为流动相进行梯度洗脱，检测波长为210～230nm。