[发明专利]多环多异戊烯基酰基间苯三酚类化合物及其制备方法与应用

说明书

多环多异戊烯基酰基间苯三酚类化合物及其制备方法与应用，涉及医药技术领域。从挺茎遍地金全草中得到，提取分离方法简易，原料容易获得。多环多异戊烯基酰基间苯三酚类化合物在制备抗肿瘤药物中应用，可作为以核受体RXRα为靶点的抗癌药物的应用。可以靶向核受体RXRα抑制人乳腺癌细胞株(MCF‑7)和宫颈癌细胞株(HeLa)的增殖。因此，化合物有望开发为以核受体RXRα为靶点的抗肿瘤药物或作为抗肿瘤药物开发的先导化合物。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及多环多异戊烯基酰基间苯三酚类化合物及其制备方法与应用。

背景技术

癌症，即恶性肿瘤，是目前危害人类健康的主要疾病之一。乳腺癌和宫颈癌是常发生在妇女身上的恶性肿瘤，严重地威胁全世界女性的健康，据世界卫生组织国际癌症研究机构对全球184个国家和地区癌症研究报告，2018年全球约有乳腺癌病例210万，在所有1810万新发癌症病例中占11.6％。乳腺癌在860万女性癌症新发病例中占24.2％，并在420万女性癌症死亡病例中占15.0％，均高居第一位(马丹丹.2018年全球癌症统计:乳腺癌发病和死亡人数统计[J].中华乳腺病杂志,2018,12(6):375.)。宫颈癌新发病例也占到了所有新发癌症病例的5％，其中我国每年新发病例约有13.5万，占世界宫颈癌新发病例的28％(刘萍.中国大陆13年宫颈癌临床流行病学大数据评价[J].中国实用妇科与产科杂志,2018,34(1):41-45.)。当今这两种癌症的治疗方法主要为手术和药物，手术治疗对患者的身心会造成一定的损害(韦荣泉,WEIRong-qua.宫颈癌术后患者性生活质量及其影响因素[J].中华护理杂志,2010,45(9):843-844.)。而药物治疗通常采用化疗方法，虽然可以有效延长患者的生命，但由于其耐药性和毒副作用，一直没有获得满意的效果(鲁亮,刘爱华,张汉群,曹辉,李勇,冯志宇,李杭.培美曲塞联合长春瑞滨治疗一线化疗失败的复发转移性宫颈癌的疗效研究[J].中国全科医学杂志,2019,7:1-4)。

核受体(nuclear receptor,NR)超家族是一类在生物体内广泛分布的配体依赖性转录因子，在药物开发中占有很重要的地位，目前已获批的小分子药物中有16％都是靶向核受体的。视黄醇受体-α(Retinoid X receptor-α，RXRα)是多种核受体信号转导通路的关键调控者，可与众多核受体形成异源二聚体，参与包括细胞生长、分化、代谢和胚胎发育等许多重要生理过程的调节。恶性肿瘤细胞常伴随RXRα的表达或功能的异常。RXRα具有核受体的经典功能域，包括DNA结合域(DBD)和配体结合域(LBD)(方慧,鄢庆枇.靶向核受体RXRα的淫羊藿抗炎活性成分的快速精准鉴定[J].国际检验医学杂志,2017,38(23):3245-3248.)。针对RXRα的配体结合区(LBD)研究开发的第一个以RXRα为分子靶点的药物LGD1069(Targretin)，已由FDA批准用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤。可见，RXRα是抗肿瘤药物研究的一个理想的分子靶点。目前已报道的RXRα的合成配体多具有严重的毒副作用。因此，从天然产物中发现具有高效和低毒性的以核受体RXRα为靶点的抗肿瘤药物具有重要意义。

多环多异戊烯基酰基间苯三酚类化合物(Polycyclic PolyprenylatedAcylPhloroglucinols，简称PPAPs)是一类具有酰基间苯三酚母核，其上连有多个异戊烯基，经不同的氧化、环合、裂环等方式形成的一系列复杂的笼状骨架结构。由于酰基的种类，异戊烯基的取代位置、个数及氧化程度，不同类型的分子内环合等多个变化位点造就了PPAPs的结构复杂性和多样性。该类成分不仅结构新颖多样且具有广泛的生物活性，是藤黄科金丝桃属植物的特有成分。(郭洁茹,朱虎成,唐芳,张锦文.天然多环多异戊烯基间苯三酚衍生物研究进展[J].中草药,2017(10):2129-2145.)挺茎遍地金(Hyperiumelodeoides)为藤黄科金丝桃属植物，民间用于治疗腹泻和蛇咬伤，其提取物具有抑制核受体RXRα转录的活性。因此，为了寻找到更多靶向RXRα的抗肿瘤活性化合物，对挺茎遍地金的化学成分进行研究。

发明内容：

本发明的第一目的在于提供多环多异戊烯基酰基间苯三酚类化合物。