[发明专利]一种可降解高pH敏感型的聚合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种可降解高pH敏感型的聚合物及其制备方法和应用，可降解高pH敏感型的聚合物，如式Ⅰ所示结构，其中PC为R为m＝20～40，n＝4～6。制备载药胶束包封率高，在弱酸性介质中具有明显的膨胀，膨胀倍数随着介质pH值的改变存在明显的突变。制备的药物，在弱酸性介质中缓释有效时间为1‑3天。

技术领域

本发明属于药物载体技术领域，具体涉及一种可降解高pH敏感型的聚合物及其制备方法和应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

两性嵌段共聚物自组装形成胶束，应用于多种抗肿瘤药物的控制释放，成为最具发展和应用前景的药物载体材料之一。聚合物胶束是一类由两亲性共聚物在水溶液中通过自组装形成的纳米粒子，亲脂性的药物分子能通过物理包裹进入胶束的疏水内核，而亲水的壳层用来稳定胶束，在静脉给药后有助于逃避内皮网状系统的清除，降低载体的抗原性、提高载体的稳定性、延长载体在体内的循环时间。

针对肿瘤细胞具有略低于正常细胞pH值的生理微环境特点,设计并制备了pH敏感的具有良好血液相容性的胶束，将药物分子包裹其中，当环境pH值处于略低于正常细胞pH值时，包裹在胶束中的药物分子便会释放，从而具有良好的选择性，并可最大限度的减少抗癌药物对于身体其它组织的伤害。聚合物胶束作为新型纳米给药系统，具有独特的核壳结构，载药量高，在体内保持良好的结构稳定性，具有长循环及肿瘤靶向性分布等特点，为联合抗癌药在体内的靶向运输提供了一种新策略。

专利CN107641181A公开了一种光和pH双重响应性的胶束，其制备方法为：利用聚乙二醇单甲醚依次与丁二酸酐、2-硝基-1,3苄二醇、2-溴异丁酰溴反应制备含有邻硝基苄酯基团的ATRP大分子引发剂,然后引发烷基叔胺基丙烯酸酯类单体聚合得到聚乙二醇-邻硝基苄酯-聚烷基叔胺基丙烯酸酯两嵌段共聚物，其中pH响应片段是通过自由基加成聚合而得,无法控制叔胺的数量，从而无法精准控制聚合物胶束释放药物的pH值。

专利CN107837233A公开了一种用于肿瘤的温敏纳米靶向性的叶酸共聚物胶束亲水段为聚乙二醇，疏水段为聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)，这样的疏水段是由碳碳双键聚合而成，释放出药物后在体内难以降解。

专利CN10931989A公开了一种光/pH敏感型两亲性偶氮苯聚合物胶束的制备方法，制备的胶束为单臂胶束，会出现载药量低，胶束密封性不好，导致载药效率低等问题。

发明人发现，上述报道的载药胶束均存在对介质pH敏感程度不够、突变区间太宽、突变点不易调节以及生物降解性能不够等问题。

发明内容

针对上述现有技术中存在的问题，本发明的一个目的是提供一种可降解高pH敏感型的聚合物及其制备方法和应用。

为了解决以上技术问题，本发明的技术方案为：

第一方面，一种可降解高pH敏感型的聚合物，如式Ⅰ所示结构，

其中PC为R为m＝20～40，n＝4～6。

第二方面，一种可降解高pH敏感型的聚合物的制备方法，所述方法包括，以四臂聚四氢呋喃多元醇为引发剂，3-(三乙胺基)-6-己内酯为单体，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，辛酸亚锡为催化剂，进行开环聚合反应，产物纯化得到端基为羟基的四臂聚醚酯预聚物A；将预聚物A和端羧基磷酰胆碱化合物溶于二氯甲烷中，在脱水剂和催化剂A作用下，将产物纯化制备得到式Ⅰ所示聚合物。

其中四臂聚四氢呋喃多元醇的结构式为

3-(三乙胺基)-6-己内酯的化学结构式为

四臂聚醚酯预聚物A的化学结构式为