[发明专利]一种3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮的制备方法

说明书

本发明公开了一种利用雄甾‑5‑烯‑17‑酮化学还原反应固体废弃物中分离得到的雄甾烷‑3β‑羟基‑17‑酮‑6α‑硼酸经酯化、氧化、磺酸酯化、消除四步反应制备3β‑乙酰氧基雄甾‑5‑烯‑17‑酮的方法。本发明的方法可将甾体固体废弃物有效回收再利用，合成方法高效、反应条件温和，降低环境污染的同时使得相关产品的成本相应降低。

技术领域

本发明属于有机化合物制备技术领域，涉及雄甾-5-烯-17-酮化学还原反应固体废弃物中分离得到的雄甾烷-3β-羟基-17-酮-6α-硼酸的再利用。具体涉及一种副产物雄甾烷-3β-羟基-17-酮-6α-硼酸再利用制备3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮的方法。

背景技术

化合物3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮是系列重磅甾体药物，如醋酸阿比特龙、屈螺酮等的起始合成原料；重要甾体药物，包括米非司酮、特拉司酮、诺孕美特等，以及炔诺酮、雌酚酮、雌二醇、雌三醇等雌激素类药物的起始原料或者中间体；在甾体新药发现领域，包括肿瘤、关节炎、抑郁症、生育控制等领域均发挥着极其重要的作用(WO9925192)

3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮的传统合成方法是以从植物黄姜中提取的薯蓣皂素经降解获得的16-DPA为原料进行合成(IntJPharmPharm Sci,2013,5,suppl 2,728-732；J Am Chem Soc,1940,62,3349-3350；Mediterr J Chem,2014,3,796-830等)，合成路线如下：

随着生物技术的发展，植物甾醇经生物发酵可获得雄甾-4-烯-3,17-二酮，是目前甾体药物合成的重要原料之一。以雄甾-4-烯-3,17-二酮为原料，经化学法(CN102603841)和化学-生物催化结合法(Org Process Res Dev,2016,20,1520-1528)制备3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮的合成路线分别如下所示：

化学-生物催化结合法路线是目前制造3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮的最新方法，但该方法依然存在副产物多、总收率不高的缺陷。

发明内容

本发明提出的从雄甾烷-5-烯-17-酮化学还原反应固体废弃物中获得的副产物雄甾烷-3β-羟基-17-酮-6α-硼酸再利用制备3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮的方法，从雄甾烷-3β-羟基-17-酮-6α-硼酸出发，经酯化、氧化、磺酸酯化、消除反应，即可制得3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮。

本发明上述制备方法的反应过程如反应式(I)所示：

本发明方法包括如下步骤：

(1)酯化反应：在碱存在下，雄甾烷-3β-羟基-17-酮-6α-硼酸与醋酐经酯化反应得3β-乙酰氧基雄甾-17-酮-6α-硼酸；反应过程如反应式(1)为：

(2)氧化反应：在有机溶剂中，3β-乙酰氧基雄甾-17-酮-6α-硼酸经双氧水氧化得3β-乙酰氧基雄甾-6α-羟基-17-酮；反应过程如反应式(2)为：

(3)磺酸酯化反应：在碱存在下，3β-乙酰氧基雄甾-6α-羟基-17-酮与对甲苯磺酰氯反应得3β-乙酰氧基雄甾-17-酮-6α-醇对甲苯磺酸酯；反应过程如反应式(3)为：

(4)消除反应：在有机溶剂中，3β-乙酰氧基雄甾-17-酮-6α-醇对甲苯磺酸酯进行消除反应得3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮；反应过程如反应式(4)为：