[发明专利]具有改善的溶出度和稳定性的尼达尼布药物制剂、制备方法及其应用

说明书

本发明涉及以尼达尼布或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物以及制剂，本发明所制备的胶囊制剂稳定性好，可选择的粒径范围大，与现有技术相比，加速条件放置后溶出度稳定，此外，长链脂肪酸甘油酯的加入，可减缓囊皮交联，而抗氧化剂的加入使制剂在脱气不完全的情况下亦可保证产品稳定性，降低工艺苛刻程度。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种具有改善的溶出度和稳定性的尼达尼布或其药学上可接受的盐的药物制剂、制备方法及其应用。

背景技术

特发性肺纤维化(IPF)是一种严重的致命性肺部疾病，由于患者肺部组织呈蜂巢状，被形象地称为“蜂窝肺”。IPF被世界卫生组织及欧盟、美国、日本定义为罕见疾病，患病率为(2-29)/10万，多发于50岁以上的老年人。我国IPF的发病率尚未有准确的流行病学数据。IPF的疾病进展具有不可预测性，急性加重会降低患者的存活机会。近一半IPF患者在确诊后的2-3年内死亡，5年生存率低于30％，比大多数癌症的生存率都低。长期以来用于治疗IPF的药物选择极少，患者面临着疾病进展快、死亡风险高的威胁。尼达尼布由勃林格殷格翰公司开发，2014年在美国批准上市。在美国和欧盟等60个国家和地区被批准用于治疗特发性肺纤维化。尼达尼布同时作用于PDGFR、FGFR和VEGFR三个靶点，从而阻断IPF关键发病机制的成纤维细胞的增殖、迁移和转化，减缓IPF的疾病进展。包括尼达尼布在内的抗纤维化药物的问世是IPF治疗的转折点。

尼达尼布在抗纤维化领域被认为具有较好的应用前景。但尼达尼布也存在一些技术问题尚未解决。首先，根据勃林格殷格翰公司公开的FDA资料，尼达尼布在加速条件放样后样品出现溶出度不合格现象，在加速条件放置过程中，溶出度有所降低对于药效的发挥必然产生不利的影响。第二，一般而言，混悬剂中药物颗粒粒径越小越均一，由于活性成分表面积增加等因素，导致其溶出度越好。例如，经测定，目前市场上销售的乙磺酸尼达尼布软胶囊原料药粒度分布的D90值约在34μm±1μm范围内。但是，均一较窄的粒度分布也导致了工艺成本增加，工艺繁琐需要反复粉碎过筛处理，且存在易固定化等问题。第三，针对软胶囊剂型，在其放置过程中，目前已有的尼达尼布胶囊胶皮中的明胶会发生交联，醛基或某些特定物质会加速胶皮交联，胶皮交联对于活性成分也会产生不利影响，胶皮交联后，囊壳内壁出现一层水不溶性膜状物质，使囊壳崩解时间延长或不崩解，进而影响药物体内吸收及生物利用度。

本发明人通过深入和充分的研究，得到本发明具有改善的溶出度和稳定性的尼达尼布或其药学上可接受的盐的胶囊。并且，本发明人惊奇的发现，本发明的尼达尼布或其药学上可接受的盐的药物制剂的粒径范围D90在约20-75μm的较宽范围内，均能达到得到与粒径均一的参比制剂(D90＝34μm±1μm)体外溶出行为相似的结果。此外，对明胶交联情况进行评估，显示本发明尼达尼布药物制剂出人意料的具有延缓胶皮交联的特性，鉴于此前关于尼达尼布的报道，上述效应是完全预料不到的。

发明概述

针对现有技术中的不足，本发明提供了一种尼达尼布或其药学上可接受的盐的药物组合物以及其软胶囊，本发明的胶囊制剂稳定性好，可选择的粒径范围大，与现有技术相比，加速条件放置后溶出度稳定，有效减缓囊皮交联，此外，抗氧化剂的加入使制剂在脱气不完全的情况下亦可保证产品的稳定性，降低工艺苛刻程度。

具体的，本发明涉及一种药物组合物，包括尼达尼布或其药学上可接受的盐和药用辅料。

其中，尼达尼布或其药学上可接受的盐为3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐，又称为乙磺酸尼达尼布。

药用辅料由长链脂肪酸甘油酯、增稠剂和润湿剂组成。