[发明专利]一种稳定的头孢呋辛钠及其制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及到一种稳定的头孢呋辛钠的制备方法。所述制备方法包括：S1：将头孢呋辛酸溶于溶剂中得到溶液A；S2：将成盐剂溶于溶剂中得到溶液B；S3：将溶液A和溶液B混合后搅拌析出结晶；S4：往S3的析晶体系中继续加入不良溶剂，进一步析出晶体；S5：收集晶体，进行洗涤干燥后即得到头孢呋辛钠。该制备方法残留溶剂极少，产品色泽好且稳定性好，收率高，减少了水及总溶剂用量，有利于生产且降低了生产成本，得到的头孢呋辛钠稳定性更好。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及到一种稳定的头孢呋辛钠(Cefuroximesodium)即(6R，7R)-7-[[2-呋喃基(顺-甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-3-氨基甲酰基氧甲基头孢-3-烯-4-羧酸钠的制备方法。

背景技术

头孢呋辛钠是属于第二代的高效、安全、广谱的半合成头孢菌素。自从英国Glaxo公司1975年开发上市以来，由于其对大多数产β-内酰胺酶致病菌引起的感染有卓越疗效，在体内不被肝脏代谢而以原形经肾脏从尿中排泄的良好的药动学和安全性，目前临床应用广泛，尤其是用于治疗革兰氏阴性菌感染。头孢呋辛钠是国家基本药物，也是2011年我国即将出台的抗菌药物使用分级管理目录中不受限制使用的8个头孢品种之一。

尽管本品上市多年，但该产品稳定性差，产品极易变色，虽有国内制剂厂家在制剂工艺中采用氮气保护，使得产品变色有所减慢，但没有解决产品内在质量不稳定问题，产品的稳定性仍然很差，生产厂家未能从根本上解决产品的稳定性难题。现国内头孢呋辛钠产品和大部分国外产品(除原研厂的“西力欣”外)均达不到阴凉库存储条件在效期内产品色泽符合中国药典和欧洲药典要求，这给临床使用带来较大隐患，头孢呋辛钠的这种不稳定性也引起了各方的重视。

目前制备符合药典要求的头孢呋辛钠的方法主要有以下3种：1、头孢呋辛以水与丙酮的混合溶剂溶解，以活性炭脱色，脱色液中加入成盐剂乳酸钠与醋酸钠或异辛酸钠与醋酸钠的溶液等进行成盐结晶得到头孢呋辛钠；2、头孢呋辛钠粗品在水中溶解，活性炭脱色，滴加丙酮、乙醇，异丙醇等与水互溶的有机溶剂沉淀出头孢呋辛钠；3、头孢呋辛与乙腈形成溶剂化物，再加入成盐剂乳酸钠与醋酸钠或异辛酸钠与醋酸钠的溶液得到头孢呋辛钠的溶剂化合物。

方法2对头孢呋辛钠的纯度要求比较高，因为头孢呋辛钠在水中去除杂质和脱色效果较差，目前极少采用。方法3存在乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈等残留溶剂的风险。以此法制备头孢呋辛乙腈溶剂化物时需大量乙酸乙酯、二氯甲烷，并且这些有机溶剂需真空浓缩，然后用大量乙腈稀释，大规模工业化生产目前还没有采用这种方法。方法1是目前绝大多数厂家生产头孢呋辛钠的方法。该法路线简洁，收率较高，生产成本最低。但是目前普遍的问题是制得的头孢呋辛钠稳定性(主要是颜色方面)不尽人意。另外，现有技术中有机溶剂均选用丙酮，单一丙酮对头孢呋辛溶解效果仍不理想，有的就加助溶剂异丙醇、乙腈，但仍不理想，水和丙酮用量大，总溶剂量和水量大造成后处理难度大，成本高。

所以急需开发一种高质量、稳定性好的头孢呋辛钠的制备方法，以便满足临床需求。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种稳定的头孢呋辛钠的制备方法，它残留溶剂极少，产品色泽好且稳定性好，收率高，减少了水及总溶剂用量，有利于生产且降低了生产成本。

本发明的又一个目的是提供一种稳定的头孢呋辛钠，它的色泽稳定性好。

具体的，本发明的方案如下：

本发明第一个方面公开了一种头孢呋辛钠的制备方法，包括：

S1：将头孢呋辛酸溶于溶剂中得到溶液A；

S2：将成盐剂溶于溶剂中得到溶液B；

S3：将溶液A和溶液B混合后搅拌析出结晶；

S4：往S3的析晶体系中继续加入不良溶剂，进一步析出晶体；