[发明专利]靶向CYP1B1酶的用于放射性18

说明书

本发明公开了一种靶向CYP1B1酶的用于放射性¹⁸F标记的探针前体；所述探针前体包括能与CYP1B1酶结合的亲和配体、可用于¹⁸F快速标记的螯合基团和用于连接配体和螯合基团的连接链；所述连接链包含多个乙二醇片段；所述亲和配体为α‑萘黄酮衍生物，可用于¹⁸F快速标记的螯合基团为1,4,7‑三氮杂环壬烷‑1,4‑二乙酸分子。本发明是一种可与肿瘤特异性表达的CYP1B1酶结合，并能用于¹⁸F标记的分子探针前体，进行放射性标记后可在PET显像中显示肿瘤中CYP1B1酶的水平使肿瘤可视化。本发明将有效促进分子影像学技术在肿瘤诊断的应用。

技术领域

本发明涉及PET显像和肿瘤诊断领域，涉及一种靶向CYP1B1酶的用于放射性核素¹⁸F标记的探针前体；具体来说是一种由乙二醇链将可用于¹⁸F标记的螯合基团与能与细胞色素P450 1B1酶特异性结合的配体连接在一起组成的诊断试剂复合物，在进行放射性¹⁸F标记后可在PET显像中通过显示细胞色素P450 1B1酶的水平使肿瘤可视化，用于肿瘤诊断。

背景技术

相比于传统的医学成像，分子影像学在肿瘤的早期诊断中呈现出更良好的应用前景。其通过分子探针对肿瘤组织的特异性靶点的高亲和力富集作用，从而在肿瘤发生早期甚至在症状出现之前即对肿瘤进行显像，起到早期诊断的效果。随着肿瘤生物学的发展，许多癌症的特异性生物标记物都被发现和确证。分子影像的发展有赖于细胞水平和分子水平特异性影像探针的发现。目前这一新的领域已经成为研究热点，其有助于肿瘤早期诊断个体化治疗方案的制定。

非侵袭性的分子影像探针通常由两部分组成，其一为靶向肿瘤分子标记物的特异性配体，其二为不同影像学模态所对应的信号分子，二者通过共价或非共价的化学键相连获得分子探针，从而实现探针在肿瘤部位的富集并对其进行实时显像。分子标记物一般为在肿瘤组织中特异性表达的生物分子，如酶、受体、核酸等，近年来许多标记物都被报道用于肿瘤的分子成像，包括叶酸受体、整合素受体、血管表皮生长因子受体等。常见的成像手段包括超声成像、X-射线计算机断层成像、光学成像、核磁共振成像、核医学成像等，每一种成像模态都有各自的优势并广泛应用于临床前及临床研究中。

正电子发射断层(PET)显像属于核医学成像，通过放射性标记特定物质，监测该物质在代谢中的聚集，来反映生命代谢活动的情况，达到诊断的目的。相较于磁共振分子显像、光学分子显像和单光子发射计算机断层(SPECT)显像，PET显像具备了以下显著优点：(1)动态获取动力学资料，显像迅速。(2)灵敏度高，可测定p-摩尔甚至 f-摩尔数量级的配体浓度。(3)选用的显像剂，多为正电子核素(如¹¹C和¹⁸F)标记分子，不产生药理毒副作用。PET显像技术在靶向肿瘤表面特异性受体方面有着广泛的应用前景。PET显像技术的先决条件和核心技术是分子探针，因此设计和开发具有肿瘤组织高度特异性的分子成像探针，对肿瘤诊断至关重要。目前临床上所用的PET显像探针有氟脱氧葡萄糖(¹⁸F-FDG)、¹⁸F-胸腺嘧啶(¹⁸F-FLT)、16α-¹⁸F-17β-雌二醇(¹⁸F-FES) 等，仍然有非特异性针对肿瘤成像的问题存在。而一些以整合素、血管内皮生长因子、 HER受体蛋白等为标靶的新型探针，也因为靶标在正常的组织器官中有分布，造成在体内较高的本底信号，降低了对于肿瘤显像的特异性。因此以早期病变的肿瘤细胞中特异性产生的生物标志物为分子靶标，用于肿瘤的早期诊断得分子探针将有效促进分子影像学技术在肿瘤诊断及个体化治疗中的应用。