[发明专利]一种具有抗炎作用的化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了式I所示的化合物、或其盐。实验结果表明，本发明的化合物，特别是化合物7和化合物9，能够有效抑制炎症因子IL‑6的释放水平；化合物9可抑制磷酸化NF‑κB p65蛋白水平、磷酸化Akt蛋白水平、磷酸化STAT3蛋白水平及粘附分子ICAM‑1的蛋白水平。本发明化合物在制备治疗炎症性疾病的药物上具有非常好的应用前景。

技术领域

本发明属于药物合成，具体涉及一种具有抗炎作用的吡唑并[3,4-d]嘧啶类小分子衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

炎症与大多数疾病的发生和发展密切相关，包括冠心病、动脉粥样硬化、糖尿病和肿瘤等，炎症已经成为人类多种疾病的一个标志性特征。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)等炎症因子在炎症发生发展过程中发挥着重要的作用。随着炎症信号传导途径研究的不断深入，IL-6已经成为急慢性炎症有效的治疗靶点，在炎症性疾病治疗过程中扮演着重要角色。

目前，已开发出多种针对IL-6信号级联的抑制剂，包括抗IL-6、白介素-6受体(IL-6R)和可溶糖蛋白130(sgp130Fc)的单克隆抗体，其中部分抑制剂正在进行临床试验。使用单克隆抗体常伴随有再生障碍性贫血和充血性心力衰竭等不良反应。相比之下，小分子化合物药物与单克隆抗体药物相比较通常具有更好的生物利用度并且利于生产制造等特性。因此，开发新的IL-6相关的小分子抑制剂具有非常好的前景。

吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物属于含氮稠环化合物，是嘌呤的的电子等排体,且由于它与嘌呤具有类似的结构从而显示出多种药理作用。因此，吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物一直是药物学领域的研究热点。已报道，吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物具有抗菌、抗病毒、抗癌、抗炎、抗高血压、抗糖尿病、抑制黄嘌呤氧化酶从而治疗痛风等多种药理活性。

但是，目前已知吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物在抗炎作用上还普遍存在抗炎效率低、毒副作用强的问题。所以，制备出更多结构新颖的IL-6相关的小分子抑制剂具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种结构新颖的吡唑并[3,4-d]嘧啶类小分子衍生物。

本发明提供了一种式I所示的化合物、或其盐：

其中，R₁为其中，W选自无、NH、CH₂、O、S；R₅选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、芳基、杂芳基、饱和环烷基、饱和杂环基；

R₂选自卤素、氨基、羟基、羧基、被0～5个R₄取代的以下基团：芳基、杂芳基、饱和环烷基、饱和杂环基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；R₄选自羟基、羧基、卤素、H、C1-6烷基、C1-6烷氧基；

R₃选自被0～3个R₆取代的以下基团：C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基；R₆选自羟基、羧基、卤素。

进一步地，

R₁为-WR₅，其中，W选自NH或O，R₅选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、羧基；

R₂为其中，M为CH或N，R₄选自羟基、羧基、卤素、H、C1-3烷基、C1-3烷氧基；

R₃选自C1-4烷基。

进一步地，

R₁选自

R₂选自