[发明专利]一种托法替布中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种托法替布中间体的制备方法，属于生物化学技术领域。本发明提供的托法替布中间体的制备方法，包括如下步骤：将化合物A、甲酸钠、钯碳和溶剂进行脱苄反应，得到托法替布中间体。本发明采用甲酸钠作为氢给体脱苄基制备枸橼酸托法替布中间体，本发明提供的制备方法与采用氢气作为氢给体相比，不需要加压且反应条件安全；与水合肼作为氢给体相比，不存在易燃易爆的风险；与甲酸铵作为氢给体相比，不存在氢给体挥发堵塞反应器的风险。本发明提供的制备方法反应条件安全，产率高、纯度高，适宜工业化生产。

技术领域

本发明涉及生物化学技术领域，具体涉及一种托法替布中间体的制备方法。

背景技术

类风湿关节炎(RA)是一种以慢性进行性关节病变为主的全身性自身免疫病，如不及时给予规范治疗，病情会逐渐加重，最后导致畸形、关节强直和功能丧失，是临床常见的主要致残性疾病之一。我国RA患病人数近500万，致残率高，给社会和患者均造成沉重的负担。治疗RA的常用药物有三类：非甾体类抗炎药(NSAID)、皮质醇类药物和抗风湿药(DMARD)。研究证实三类药物中只有DMARD可延缓关节结构破坏进展，在RA症状改善幅度方面的疗效更加明显。

枸橼酸托法替尼是由美国辉瑞制药公司开发的一种治疗类风湿关节炎药物，商品名Xeljanz，用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎(RA)。

枸橼酸托法替布合成路线如下：

传统的托法替布中间体制备方法主要有三种：一是，采用钯碳/氢气体系，即在钯碳(催化剂)存在条件下，化合物A在氢气(氢给体)的作用下脱去苄基制备得到，但是该方法中需要加入氢气以及加压，存在较大的安全隐患，不利于大规模工业安全生产；二是，采用钯碳/水合肼体系；该反应在中性的介质中进行，条件温和，在常压下就可以高产率地得到脱苄产物，但是肼是易燃易爆品，在运输、储存、生产过程中都存在较大的安全隐患，同时肼及其衍生物具有潜在的基因毒性结构，在药品生产中使用，残留控制要求高，产品安全隐患大；三是，采用钯碳/甲酸铵体系，该方法条件温和，在常压下就可以高产率地得到脱苄产物，但是在脱苄基回流反应过程中，甲酸铵很容易挥发冷凝堵塞冷凝管，不仅物料配比比例高，而且很容易由于冷凝管堵塞形成密闭系统，在回流操作中系统密闭会造成安全隐患。

发明内容

本发明的目的在于提供一种托法替布中间体的制备方法。本发明提供的制备方法产率高、纯度高、安全，适宜工业化生产。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种托法替布中间体的制备方法，包括如下步骤：

将化合物A、甲酸钠、钯碳和溶剂进行脱苄反应，得到托法替布中间体；

所述化合物A和托法替布中间体的结构式如下：

优选的，所述化合物A、甲酸钠和钯碳的质量比为1：(0.4～1.5):(0.05～0.15)。

优选的，所述溶剂为乙醇水溶液，所述乙醇水溶液的质量分浓度为70～98％。

优选的，所述化合物A和溶剂的质量比为1:(5.5～22)。

优选的，所述脱苄反应的温度为40～90℃，所述脱苄反应的时间为2～10h。

优选的，所述脱苄反应完成后，还包括将所得反应液依次进行萃取、结晶和干燥。

优选的，所述萃取采用的萃取剂包括四氢呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷。

优选的，所述结晶采用的溶剂包括乙酸乙酯、甲苯或正庚烷。

优选的，所述结晶的温度为0～40℃，时间为0.5～8h。