[发明专利]一种聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物及其制备方法，主要由以下组分制成：聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物、pH调节剂和注射用水，所述药物组合物中含有100‑500mg的聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物。本发明所述的聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物，稳定性高，符合制剂的成型要求和质量要求，其制备方法中通过调节含药溶液的pH有效提高了制剂的稳定性，而且经工业化放大生产，该药物组合物通过影响因素试验、配伍稳定性试验、加速试验、长期试验的考察，证明具有非常良好的工艺稳定性。

本申请是申请号为201410739978.X，申请日为2014年12月5日，发明名称为“一种聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物及其制备方法”的分案申请。

技术领域

本发明属于医药领域，尤其是涉及一种聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物及其制备方法和应用。

背景技术

喜树碱(Camptothecin，CPT，式1)是从珙桐科植物喜树(Camptotheca acuminata)中分离得到的一种天然产物，20世纪70年代初由于其优异的抗癌活性而被引入临床，后来由于出现腹泻、出血性膀胱炎等严重副反应，而终止了临床试验。

自20世纪90年代以来，相继有多个喜树碱类衍生物上市或进入临床研究，包括10-羟基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、伊立替康(irinotecan，CPT-11，式2)、拓扑替康(topotecan)和贝洛替康(belotecan)，依沙替康(exatecan)、卢托替康(lurtotecan)、二氟替康(diflomotecan)、吉尼替康(gimatecan)、卡尼替康(karenitecin)等。其中，伊立替康具有很广的抗肿瘤谱，I期、II期临床研究结果表明该药对化疗抗拒性肿瘤，如转移性大肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌和宫颈癌有肯定疗效，另外对胃癌、恶性淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、小细胞肺癌、皮肤癌、胰腺癌也有一定疗效。现主要作为治疗晚期大肠癌的有效药物，对5-FU耐药的病例仍可有效。

然而，包括伊立替康在内的喜树碱类衍生物具有良好的抗癌活性，但是仍然存在一些不足，如在水中的溶解性差、毒副作用较大。常见不良反应为食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、白细胞和中性粒细胞减少、贫血及血小板减少，脱发和乙酰胆碱能综合症。尤其腹泻最常见，近90％受试者曾有腹泻，其中近30％达到严重腹泻。

聚乙二醇修饰技术是近年来迅速发展起来的一项新兴技术，即将聚乙二醇活化后链接到药物分子或表面，形成一种前体药物，当聚乙二醇-药物复合物进入体内后，又会缓慢释放出药物分子而产生疗效。聚乙二醇修饰药物分子具有以下优点：1、增加药物的水溶性；2、降低毒性；3、延长药物循环半衰期，减少用药次数，提高病人依从性，提高生活质量，降低治疗费用；4、减少酶降解作用，提高生物利用度。

聚乙二醇修饰技术在喜树碱类衍生物中的应用，WO2005028539中报道了一种多分支型聚乙二醇与伊立替康连接的系列化合物，目前，其中一个名为etirinotecan pegol(式3)的药物正在多个国家进行治疗转移性乳腺癌和结直肠癌的三期临床试验。

WO2007081596中报道了一种聚乙二醇与7-乙基-10-羟基喜树碱(伊立替康的体内活性代谢物)连接的系列化合物，目前，其中一个名为firtecan pegol的药物正在多个国家进行乳腺癌和结直肠癌的二期临床试验。

CN103083680中公开了(式4)所示的聚乙二醇-氨基酸寡肽-伊立替康的结合物，具有治疗肠癌、卵巢癌和肺癌等抗肿瘤活性。

现有技术中未见供注射用的聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物的报道。