[发明专利]一种聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物及其制备方法

权利要求书

1.一种聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物，其为注射用冻干制剂，其主要由以下组分制成：聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物、pH调节剂和注射用水，在制备过程中，先将含有所述聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的注射用水溶液用pH调节剂调至pH 3.0-4.0，然后再按照冻干程序制备冻干制剂；所述pH调节剂为盐酸；

其中：

所述聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物具有通式(Ⅰ)的结构：

其中：

PEG表示聚乙二醇残基，PEG的分子量为300-60,000道尔顿；

A₁和A₂表示不同的氨基酸残基，所述A₁选自天冬氨酸或谷氨酸，所述A₂为甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸或蛋氨酸；

m是2-12的整数；

n是0-6的整数；

CPT为喜树碱类衍生物的残基，所述喜树碱类衍生物选自10-羟基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、伊立替康、拓扑替康、贝洛替康、依沙替康、卢托替康、二氟替康、吉尼替康或卡尼替康；

所述组合物中不含有冻干赋形剂。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述A₁为谷氨酸，所述A₂为甘氨酸。

3.根据权利要求1-2任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述m为2-6。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，m为2或3，所述n为0、1、2或3。

5.根据权利要求1-2任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述PEG为直链、Y型或多分支型聚乙二醇残基。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述PEG为直链聚乙二醇残基，具有通式(Ⅱ)的结构：

或者，所述PEG为Y型聚乙二醇残基，具有通式(Ⅲ)的结构：

其中，i是10-1,500的整数；

或者，所述PEG为多分支型聚乙二醇残基，具有通式(Ⅳ)的结构：

其中：

k是10-1,500的整数；

j是3-8的整数；

R是多分支聚乙二醇的核心分子，R选自季戊四醇、甲基葡萄糖苷、蔗糖、二甘醇、丙二醇、甘油或聚甘油的残基。

7.根据权利要求1-2任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物具有通式(Ⅴ)或(Ⅵ)的结构：

8.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物为：

9.一种权利要求1-8任一项所述的聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)取聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物和冻干赋形剂，加入组分中注射用水的总体积70％-90％的注射用水，搅拌至完全溶解；(2)用pH调节剂调节pH至3.0-4.0，补加注射用水至全量；(3)冷冻干燥，即得；

所述的步骤(1)中加入组分中注射用水的总体积90％的注射用水；所述步骤(1)中搅拌至完全溶解和步骤(2)用pH调节剂调节pH至3.0-4.0，补加注射用水至全量的过程温度低于30℃。