[发明专利]一种鬼臼毒素衍生物智能水凝胶及其制备和应用

权利要求书

1.一种鬼臼毒素衍生物智能水凝胶的制备方法，包括以下步骤：

（1）醛基化葡聚糖的制备：将葡聚糖溶解到水中，加入高碘酸钠，室温搅拌2~5h；加入乙二醇继续搅拌1~3 h；然后在纯水中透析36 ~48 h，冻干，即得醛基化葡聚糖，标记为AD；

（2）偶氮键连接的鬼臼毒素衍生物的制备：将4´-O-去甲-4β-溴-4-脱氧鬼臼毒素溶解于干燥的二氯甲烷中，氮气保护下加入缚酸剂碳酸钾搅拌2~10 min；再加入对二胺基偶氮苯室温搅拌2~12 h，然后过滤，减压浓缩，柱层析分离，即得偶氮键连接的鬼臼毒素衍生物，标记为GL331-azo；

（3）负载鬼臼毒素衍生物的醛基化葡聚糖制备：将醛基化葡聚糖（AD）溶解到极性溶剂中，加入GL331-azo，于60~75℃下搅拌12~36h；反应产物在纯水中透析48 ~72h，冻干，即得负载鬼臼毒素衍生物的醛基化葡聚糖，标记为AD-GL331；

（4）多重响应性智能水凝胶的制备：将AD-GL331溶解于水中，再加入水溶性抗癌药物并超声2~10 min，然后加入羧甲基壳聚糖水溶液，超声5~10 min；最后静置2~24 h，即得鬼臼毒素衍生物智能水凝胶。

2.如权利要求1所述一种鬼臼毒素衍生物智能水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述葡聚糖分子量为10000~100000；葡聚糖与高碘酸钠的摩尔比为1:0.5 ~1:5；葡聚糖与乙二醇的摩尔比为1: 0.5~1:5。

3.如权利要求1所述一种鬼臼毒素衍生物智能水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，4´-O-去甲-4β-溴-4-脱氧鬼臼毒素与碳酸钾的摩尔比为1: 0.1 ~ 1:10；4´-O-去甲-4β-溴-4-脱氧鬼臼毒素与对二胺基偶氮苯的摩尔比为1:0.1~1:10。

4.如权利要求1所述一种鬼臼毒素衍生物智能水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，GL331-azo与醛基化葡聚糖AD的摩尔比为1:2~1:20。

5.如权利要求1所述一种鬼臼毒素衍生物智能水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，反应溶剂为水-二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的任意一种。

6.如权利要求5所述一种鬼臼毒素衍生物智能水凝胶的制备方法，其特征在于：反应溶剂水-二甲基甲酰胺中，水与二甲基甲酰胺的体积比为10:1~1:1。

7.如权利要求1所述一种鬼臼毒素衍生物智能水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，羧甲基壳聚糖的脱乙酰度为80%~95%，羧甲基的取代度为60%~90%。

8.如权利要求1所述一种鬼臼毒素衍生物智能水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤（4）的多重响应性智能水凝胶中，负载鬼臼毒素衍生物的醛基化葡聚糖(AD-GL331)的质量浓度为1%~6%，羧甲基壳聚糖的质量浓度为0.5%~4%，水溶性抗癌药物的质量浓度为0.1%~1%。

9.如权利要求1所述一种鬼臼毒素衍生物智能水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，水溶性抗癌药物为秋水仙碱、阿霉素、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、奥沙利铂、表阿霉素、顺铂、卡铂、氟尿嘧啶中的任意一种。

10.权利要求1所述方法制备的鬼臼毒素衍生物智能水凝胶在制备结肠靶向缓释药物中的应用。