[发明专利]一种鬼臼毒素衍生物智能水凝胶及其制备和应用

说明书

本发明公开了一种鬼臼毒素衍生物智能水凝胶的制备方法，是先制备醛基化的葡聚糖，再通过席夫碱反应将鬼臼毒素衍生物键合到葡聚糖链上，随后与羧甲基壳聚糖交联形成鬼臼毒素衍生物的水凝胶。该水凝胶可有效改善鬼臼毒素衍生物的水溶性，利用水凝胶高度亲水的内部结构可在凝胶形成的同时进一步包裹水溶性抗癌药物，达到联合用药的目的。体外药物释放行为表明，本发明制得的水凝胶具有酸碱、还原剂和酶敏感的多重响应的药物释放行为，可在结肠环境下释放鬼臼毒素衍生物，因此可作为结肠靶向多药物控释载体用于制备结肠靶向缓释药物。

技术领域

本发明涉及一种多重响应性智能水凝胶，尤其涉及一种鬼臼毒素衍生物多重响应性智能水凝胶及其制备方法，主要作为药物载体用于制备结肠靶向缓释药物中，属于生物医药领域。

背景技术

鬼臼毒素是一种具有优异抗肿瘤活性的木脂素类化合物，其衍生物被广泛应用于包括小细胞肺癌、结肠癌、淋巴癌等癌症的治疗研究，并且已有依托泊苷和替尼泊苷两种药物被用于临床。针对鬼臼毒素类化合物存在的水溶性差和易产生耐药性的问题，目前对于鬼臼毒素的研究重点集中在三个方面，一是通过合成大量的鬼臼毒素衍生物，以期能够发现治疗效果更优的鬼臼毒素衍生物。二是以活性优异的鬼臼毒素衍生物为研究对象，通过药物控释载体的策略改善其水溶性和靶向性，最终提高其成药性。三是通过联合用药的策略改善其耐药性问题。GL-331是一种鬼臼毒素4β-芳基胺修饰的衍生物，其具有优异的DNA拓扑异构酶ΙΙ的抑制活性，活性为同类上市药物依托泊苷的5倍。因此，在改善GL-331水溶性基础上发展基于联合用用药策略的靶向控释载体对于其最终成药意义重大(K. H. Lee,et al. J. Med. Chem., 2004, 47, 5140-5148; W. Ha, et al. Carbohydr. Polym.,2011, 86, 513-519;.J. Yu, RSC Adv., 2014, 4, 58982-58989）。

人体结肠具有独特的菌群分布，可特异性产生诸如偶氮还原酶、糖苷酶等多种特殊酶系，这些酶系可有效降解含有聚多糖、偶氮类化合物等成分的药物载体，使药物在结肠定位释放，这类菌群触发型的给药系统具有特异性好、定位准确可靠等优点，并已有药物用于临床，如治疗肠炎的药物柳氮磺胺吡啶即利用结肠特有的偶氮还原酶实现药物在结肠的靶向释放。目前，菌群触发型给药系统的载体研究主要为单独使用聚多糖类或偶氮聚合物类材料，偶氮聚合物靶向性高、定位准确，但其降解产物毒性较大，聚多糖类材料生物相容性好，且具有独特的pH敏感特性，但其结肠靶向性效果难以控制。因此，结合GL-331的分子结构特点，将其通过偶氮键负载于聚多糖链上，进而构筑水凝胶材料，可在改善GL-331水溶性基础上充分利用结肠特有酶系，发展GL-331的结肠靶向给药系统，有效提高其成药性。此外，在前期研究中，我们以疏水药物分子为研究对象构筑了系列超分子水凝胶，并发现利用水凝胶高度亲水的内部结构可实现另外一种水溶性药物的高效负载。在负载GL-331的聚多糖水凝胶体系中，也可进一步负载水溶性抗癌药物，实现联合用药的目的(T. Nagano, etal. J. Am Chem.,2010, 132, 15846-15848; T. Cerchiara, et al. Carbohydr. Polym., 2016, 143, 124-130; W. Ha, et al. J. Mater. Chem. B, 2013, 1, 5532–5538; J. Yu, et al. RSC Advances, 2014, 4, 58982–58989; W. Ha, et al. ACS Appl. Mater. Interfaces2018, 10, 21149−21159.）。

发明内容