[发明专利]羟氯喹的合成方法

说明书

本发明提供了一种羟氯喹的合成方法，所述的合成方法包括步骤：将4,7‑二氯喹啉、5‑(N‑乙基‑N‑2‑羟乙基氨基)‑2‑戊胺、及N,N‑二异丙基乙胺混合，在保护气下进行反应，反应结束后经过萃取、浓缩、精制得到羟氯喹。采用本发明提供的合成方法，N,N‑二异丙基乙胺即做附酸剂又做溶剂，促进反应顺利进行，同时用量少(仅理论量)，消耗低；反应时间短，且后处理无需碱化，仅通过萃取和重结晶等操作即可制得羟氯喹，操作简便；萃取溶剂和重结晶溶剂可以使用同一溶剂，有利于溶剂的回收利用，降低了生产成本；总收率从45.9％提高到74.7％，产品质量由99.0％提高到99.8％(HPLC纯度)以上，单杂≤0.1％。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及用于治疗疟疾、类风湿性关节炎及系统性红斑狼疮的羟氯喹的制备。

背景技术

羟氯喹(hydroxychloroquine,1)是4-氨基喹酮类化合物，化学名为2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇，化学结构如下：

1951年，羟氯喹由Winthrop公司研制成功，最初用于疟疾治疗，1955年被用于治疗系统性红斑狼疮，于1956年在美国首次上市，之后陆续在日本、法国、丹麦、芬兰、德国等多个国家和地区上市。1998年，美国FDA批准羟氯喹用于治疗类风湿性关节炎、红斑狼疮。与其它同类药物相比，其在安全性方面占据优势，不仅能够改善患者关节炎症状，还能抗氧化以及抗血脂，避免血小板大量聚集，通过降低患者血糖水平，在加快其胰岛素分泌速率的基础上，提升胰岛素整体敏感性，在治疗皮肌炎、扁平苔癣、艾滋病等中也有积极的作用。

US2546658公开一种羟氯喹的合成方法，该方法的反应过程如下：

以4,7-二氯喹啉(2)和5-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)-2-戊胺(3)为原料，以苯酚为溶剂，碘化钠作催化剂，于125～130℃搅拌保温反应18h，反应结束冷却反应液，加甲醇，随后用木炭过滤，滤液加入磷酸，用玻璃棒摩擦瓶壁，静置2天，抽滤，并用甲醇淋洗滤饼后进行干燥，得到羟氯喹二磷酸盐，收率41.9％(以2计)。再将得到的羟氯喹磷酸盐溶解于水中，用氢氧化铵解离，氯仿萃取，减压蒸除氯仿，剩余物用乙醚重结晶，得到羟氯喹(1)，收率44.3％(以羟氯喹二磷酸盐计)。具体路线如下：

该方法主要存在以下不足：i)反应用苯酚做溶剂，苯酚具有剧毒且有腐蚀性，对人员和环境伤害极大，并在后处理过程中转变成苯酚钠水溶液形成有害的含酚废水，增加了三废处理的难度；ii)缩合反应时间为18h，长时间的反应不仅会增加生产成本，也会导致杂质的含量与数量的增加，尤其长时间的高温反应，会增加脱乙基杂质的产生，且此杂质很难去除；iii)反应过程中使用磷酸来除杂质，导致产生大量含磷废水，进一步增加了环保压力；iv)萃取溶剂氯仿为一类溶剂，致癌，对环境不友好；v)重结晶溶剂乙醚易燃易爆，安全隐患大；vi)步骤长、操作繁琐、总收率很低，仅18.6％。

CA2561987A1公开一种硫酸羟氯喹的合成方法，该方法的反应过程如下：

该方法步骤长，操作繁琐，成本高；缩合反应时间长达20-24h，导致杂质的含量与数量的增加而导致产品质量较低。

WO2005062723A2公开一种硫酸羟氯喹的合成方法，该方法的反应过程如下：

该方法反应时间过长(45～50h)，能耗大，不仅增加生产成本，还增加杂质产生，不利于工业化生产；后处理过程中，产物先制成磷酸盐，再用氢氧化铵碱化使产品游离出来，二氯甲烷萃取，操作繁琐，并产生大量含磷废水，增加了“废水”处理压力；特别是最终产品通过柱层析制得，操作繁，成本高，不适合工业化大生产。

US5314894公开一种硫酸羟氯喹的合成方法，该方法的反应过程如下：