[发明专利]一种合成罗沙司他中间体的方法

说明书

本发明属于化学品制备技术领域，公开了一种合成罗沙司他中间体的方法，包括以下步骤，将4‑溴‑2‑甲基苯甲酸与溶剂混合，得到混合物一，再向混合物一中加入N‑溴代丁二酰亚胺和引发剂，混匀得到混合物二，反应，得到罗沙司他中间体5‑溴苯酞。本发明的优点在于，本发明提供的合成罗沙司他中间体的方法，采用4‑溴‑2‑甲基苯甲酸作为反应原料，简单易得，成本低，反应易控制，终产物5‑溴苯酞的收率可达到96.5％以上，纯度可达到98.5％以上。

技术领域

本发明属于化学品制备技术领域，具体涉及一种合成罗沙司他中间体的方法。

背景技术

口服药物罗沙司他(Roxadustat，代号FG-4592)胶囊，是全球首个用于治疗肾性贫血的小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)类药物。低氧诱导因子(HIF)不仅能使红细胞生成素表达增加，也能使红细胞生成素受体以及促进铁吸收和循环的蛋白表达增加。罗沙司他通过模拟脯氨酰羟化酶(PH) 的底物之一酮戊二酸来抑制PH酶，影响PH酶在维持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，从而达到纠正贫血的目的，为因慢性肾脏病引起的贫血患者提供了新的治疗手段。自从2018年12月罗沙司他在国内获批上市后，需求量巨大，导致其关键中间体5-溴苯酞一直货源紧张，供不应求，并且5-溴苯酞的价格较为昂贵，导致最终罗沙司他的生产成本较高。

在目前的化工用品生产中，5-溴苯酞大都采用临苯二甲酰亚胺为起始原料，经消化、硝基还原、羰基还原、重氮化-溴化等反应制备而成，成本高、总收率较低、副产物多并且污染大。因此，急需开发一种原料易得且便宜的5-溴苯酞合成方法，以应对5-溴苯酞的大量紧缺。

发明内容

为了解决现有技术存在的上述问题，本发明目的在于提供一种合成罗沙司他中间体的方法。

本发明所采用的技术方案为：

本发明提供了一种合成罗沙司他中间体的方法，包括以下步骤：

将4-溴-2-甲基苯甲酸与溶剂混合，得到混合物一，再向混合物一中加入 N-溴代丁二酰亚胺和引发剂，混匀得到混合物二，反应，得到罗沙司他中间体，反应式如下：

优选的，上述合成罗沙司他中间体的方法，所述溶剂为二氯乙烷、乙腈或二甲亚砜。

优选的，上述合成罗沙司他中间体的方法，所述引发剂为偶氮二异丁腈。

优选的，上述合成罗沙司他中间体的方法，所述溶剂的重量为4-溴-2-甲基苯甲酸重量的5～10倍。

优选的，上述合成罗沙司他中间体的方法，所述N-溴代丁二酰亚胺的摩尔量为4-溴-2-甲基苯甲酸的摩尔量的0.9～1.2倍。

优选的，上述合成罗沙司他中间体的方法，所述偶氮二异丁腈的摩尔量为 4-溴-2-甲基苯甲酸的摩尔量的0.05～0.2倍。

优选的，上述合成罗沙司他中间体的方法，所述反应条件为60～80℃反应 2～5小时。

优选的，上述合成罗沙司他中间体的方法，反应结束后得到反应液，将反应液先用5％碳酸钾水溶液洗一次，再用饱和氯化钠溶液洗一次，最后用无水硫酸钠干燥，得到罗沙司他中间体。

优选的，上述合成罗沙司他中间体的方法，当溶剂为二氯乙烷且引发剂为偶氮二异丁腈时，向三口反应瓶中加入4-溴-2-甲基苯甲酸75.0g和二氯乙烷600g，混合，得到混合物一，再向混合物一中加入N-溴代丁二酰亚胺68.3g和偶氮二异丁腈3.3g，得到混合物二，将混合物二升温至60℃反应，反应结束后，得到反应液，将反应液先用5％碳酸钾水溶液洗一次，再用饱和氯化钠溶液洗一次，最后用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得罗沙司他中间体5-溴苯酞71.8g。