[发明专利]硝基咪唑类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种新型硝基咪唑类化合物及其制备方法和用途。所述硝基咪唑类化合物具有下述通式(I)：

技术领域

本发明属于药物学、药物化学和药理学领域，更具体而言，涉及一类新型硝基咪唑类化合物，及其制备方法，及将该类化合物用于治疗与结核杆菌引起的感染相关的疾病。

背景技术

结核病是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,Mtb)感染引起的，是人类最古老的疾病之一。据世界卫生组织(WHO)于2017年估计，全世界约有17亿存在潜伏结核杆菌感染，其中5-10％的人群在其一生中会发展成为活动性结核病。目前，每年有上千万的新增人群出现活动性结核病的症状，因结核病导致的年死亡人数已超过艾滋病，成为世界头号感染病致死杀手。

目前对于敏感性结核的一线治疗采用利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺四药联合治疗策略，虽然治疗成功率可达85％以上，但治疗周期长达6个月，且治疗副作用大。对于耐药性结核，治疗周期更长、副作用更大，而治疗成功率仅为55％左右。耐药性结核，尤其是多药耐药结核和广泛耐药结核是导致结核病人，特别是免疫缺陷人群病人,如艾滋病和结核病双重感染病人死亡的主要原因。

鉴于以上情形，目前迫切需要开发出新型的抗结核药物。这种新型的药物应当具有以下特征：对耐药菌，特别是多药耐药菌有效；与目前使用的一线抗结核药物可以联合用药；具有理想的代谢性质，能够口服给药。

德拉马尼(Delamanid)是日本大冢制药公司开发的一种硝基咪唑类药物，通过结核分枝杆菌内部的F420辅酶体系介导还原硝基后起作用，其可能具有双重作用机理，抑制甲氧基分枝菌酸和酮分枝菌酸的合成，同时抑制结核分枝杆菌的能量代谢。德拉马尼对复制态和非复制态结核分枝杆菌都具有较强的杀菌活性，与其它现有抗结核药物之间无交叉耐药性。2014年被欧洲药品管理局(EMA)有条件批准用于治疗成人多药耐药肺结核组合疗法的一部分。

然而，如同其它大多数抗结核药物一样，德拉马尼也存在着明显不足：溶解性差、心电图中的QTc间期延长可能导致严重心脏安全风险、在血浆中稳定性较差，其生物利用度较低，且需要一天服用2次，这些都限制了德拉马尼在结核病人中的应用。

发明内容

本发明旨在提供一类新型的硝基咪唑类化合物，相对于德拉马尼，其具有更好的溶解度和药代动力学行为，以用来治疗结核杆菌尤其是耐药结核杆菌引起的相关疾病。

在本发明的第一方面，提供了一类硝基咪唑类化合物，其是下述通式(I)化合物或其光学异构体、或药学上可接受的盐：

通式(I)中，A为A1或A2：

A1或A2中，m,n分别表示0-3之间的整数；

P为-(CH₂)_r-，-(C＝O)-，或-(C＝S)-；r表示1-3之间的整数；

R¹为氢，C_1-4烷基或环烷基；所述烷基或环烷基是未取代的或任意被1至3个卤素取代；

X为N或CR²；R²选自氢，卤素，-OH，-NH₂，-CN；

L为-(CR³R⁴)_s-，-(C＝O)-，-CONR³-，-NR³-，-O-，-SO-，-SO₂-或化学键；s表示1-3之间的整数；

R³和R⁴相同或不相同，分别独立选自：氢，-(C＝O)-，C_1-4烷基或环烷基；所述烷基或环烷基是未取代的或任意被1至3个卤素取代；