[发明专利]六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法

说明书

本发明涉及医药合成领域，具体涉及六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法。该制备方法包括缩合反应、脱保护、环合反应，其中，R₁和R₂为氢或羟基保护基，R₃为烷基、酰基、醚基、酯基或芳基,X为氧、硫或氮。在六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备过程中，式I化合物通过缩合反应，采用这样的途径能够非常高光学纯度制备得到产物。该制备方法能商业化生产制备达芦那韦关键中间体(3R,3aS,6aR)‑六氢呋喃并[2,3‑b]‑3‑醇，是一条非常经济，适合于工业化生产的路线。

技术领域

本发明涉及医药合成领域，具体涉及六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法。

背景技术

具有下列式IV结构的化合物为化学名称为(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]-3-醇：

属于六氢呋喃并呋喃醇衍生物的一种，是抗艾滋病药物达芦那韦的中间体。

其消旋结构也属于抗艾滋病药物达芦那韦的中间体。

中国专利申请CN101541775公开了在式Ti(Hal)_n(OR)_4-n的钛盐存在使用式(II)的2,3-二氢呋喃与式(III)的乙醛酸酯衍生物反应，其中n是0、1、2或3和R是烷基或芳基烷基，和随后使所得的反应产物与式(IV)的醇反应而形成式(V)的化合物：

其中R¹是烷基或芳基烷基和R²是烷基或芳基烷基；

将所得的式(V)的化合物还原而形成式(VI)的化合物；

将式(VI)的化合物环化而形成式(I)的化合物；

再经过手性分离得到(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]-3-醇。

本发明通过缩合，再经过脱保护和环合反应制备(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]-3-醇以及六氢呋喃并[2,3-b]-3-醇的制备方法的报道基本处于空白状态，该方法操作简单，产量相对较高，工业化放大生产适用性强。该方法无论是对于药物合成的经济效益还是操作流程都带来了的巨大的帮助。

发明内容

本发明的制备(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]-3-醇以及-六氢呋喃并[2,3-b]-3-醇的方法从与甲氧基醇反应着手，研究开发出了不同于已有专利申请中的起始原料制备达芦那韦关键中间体的制备方法。本发明的制备方法成本低，反应条件温和，为该达芦那韦关键中间体的制备提供了另一条适合产业化的路线。

为实现本发明的技术目的，本发明提供了如下的技术方案：

本发明的第一方面提供了制备(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]-3-醇的中间体化合物，结构式如下：