[发明专利]一种邻乙酰氨基苯丁酸类化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种邻乙酰氨基苯丁酸类化合物的制备方法，该方法通过式A反应路线制备而得；其中R₁代表C_1‑6烷基，R₂代表F或Cl原子，X代表Br或I原子。按本发明制备方法，喜树碱工业制备的中间体能以简便方式高产率制得。

技术领域

本发明涉及化合物的制备，尤其涉及在制备喜树碱类衍生物Exatecan中用作中间体的邻乙酰氨基苯丁酸类化合物的制备方法。

背景技术

下式VI所示的化合物为Exatecan(DX-8951，一种抗肿瘤剂，参见日本专利申请公开87746/1994号)，是拓扑异构酶I抑制剂喜树碱的合成类似物，该药物相比原有的喜树碱类化合物，增加了其水溶性和抗肿瘤活性，降低了毒性。在临床上用于治疗晚期软组织肉瘤，胰腺癌，食道癌，胃癌，肝癌等。其中式VII化合物是Exatecan全合成的重要中间体。

专利US005658920A中公开了以2-氟-甲苯为原料，经过傅克酰基化，羰基还原，硝化，成环，硝基还原保护，羰基还原，氧化，氨基化，脱保护共九步得到化合物VII。此路线存在许多问题，例如，工艺过程安全隐患大(需要低温硼烷还原，多聚磷酸高温反应)、收率低(多聚磷酸成环一步收率只有25％)、分离困难(硝化一步有异构体副产物)等缺点。

WO96/26181中公开了一种新的合成路线，以2-氟-甲苯为原料，经13步合成了化合物VII。该路线因涉及的反应类型简单，后处理方便，原料成本低等，是化合物VII的主要制备方法，但合成线路较长，总收率只有17％。在中间体2-乙酰氨基-4-氟-5-甲基-苯丁酸的方法中存在一些下述缺陷，首先，反应步骤较长，产率低；其次，反应过程中有多次傅克酰基化反应；最后，羰基的还原必需经多步步骤，这包括形成醇，脱水以及还原双键等。因此，需要研制开发工业上优越的制备方法。

最近，WO2019/044946公开了日本第一三共公司研发的新合成路线，该路线以2-氟-4-硝基-甲苯为原料，经卤代，还原，氨基保护，Heck偶联，还原，成环，氨化，脱保护共8步反应得到化合物VII，该路线引入侧链选择了Heck偶联反应来完成，该路线在苯环进行卤代一步时收率较低。

发明内容

本发明的目的是提供一种能高产率地制备邻乙酰氨基苯丁酸类化合物的简便方法，其中所述化合物可用作工业制备喜树碱类衍生物(Exatecan)的合成中间体。

一种邻乙酰氨基苯丁酸类化合物的制备方法，该类化合物具有式V结构：

其中R₁代表C_1-6烷基；R₂代表F或Cl原子；X代表Br或I原子；其特征在于，制备过程包括以下具体步骤：

a)式I化合物在苯环上进行硝化反应制备式II化合物；

b)使用Nigishi偶联反应从式II化合物制备式III化合物；

c)化合物III发生酯基水解反应制备式IV化合物；

d)化合物IV经硝基还原再乙酰化生成化合物V。

具体制备过程如下式所示：

其中：

所述步骤a具体为：化合物I与钾硝酸或硝酸在溶剂质量分数为70-98％的硫酸中，-10～0℃下发生反应，8～12小时后得到化合物II，化合物I与钾硝酸或硝酸的摩尔比为1:1～1.1；