[发明专利]一种改善PLGA载多肽类药物微球中药物低包封和高初始突释问题的方法

权利要求书

1.一种改善PLGA载多肽类药物微球中药物低包封和高初始突释问题的方法，其特征在于，在乳化法制备微球之前，采用“疏水性离子对”策略制备水不溶性药物离子对复合物纳米粒以降低药物高水溶性特性，继而采用固/油/水（S/O/W）型乳化法将药物复合物纳米粒包封，提高药物的包封率，最后对制备的微球进行孔道“愈合”从而降低初始阶段药物的突释；

所述的“疏水性离子对”策略为药物前处理步骤，目的是降低药物的水溶性，与药物形成疏水性离子对复合物纳米粒的离子对试剂具有如下特征：

1）本身为水溶性物质；

2）pKa ≤ 7；

3）在水中电离产生含疏水性长链的阴离子；

4）阳离子为Na⁺，K⁺或NH₄⁺中的一种。

2.根据权利要求1所述的一种改善PLGA载多肽类药物微球中药物低包封和高初始突释问题的方法，其特征在于，所述制备水不溶性药物离子对复合物纳米粒时，离子对试剂逐滴加入到药物溶液中，药物浓度 ≤1 g/ml，离子对试剂的浓度 ≤ 1 g/ml，溶液的pH为2 ~7，溶液的搅拌速度为100 ~ 1000 rpm。

3.根据权利要求1所述的一种改善PLGA载多肽类药物微球中药物低包封和高初始突释问题的方法，其特征在于，对所述的微球进行孔道“愈合”，将冻干后的微球置于水溶液中，于50 ~ 500 rpm条件下搅拌，愈合温度控制在25 ~ 50 ℃，愈合时间为6 ~ 24小时。

4.根据权利要求1所述的一种改善PLGA载多肽类药物微球中药物低包封和高初始突释问题的方法，其特征在于，所述的多肽类药物包括奥曲肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、兰瑞肽、特立帕肽等。

5.根据权利要求1所述的一种改善PLGA载多肽类药物微球中药物低包封和高初始突释问题的方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）将离子对试剂溶液逐滴滴加到多肽类药物溶液中并搅拌制备水不溶性药物离子对复合物纳米粒；

2）将PLGA、塑化剂加入到油相溶剂中，超声溶解，制备油相溶液（O）；

3）将冻干后的药物离子对复合物纳米粒（S）加入其中，均质乳化，使之混悬均匀；

4）向所述混悬液中加入含少量稳定乳液的表面活性剂溶液，涡旋振荡，使之混合均匀；

5）将所述的混合乳液加入到大体积的外水相溶液（W）中，搅拌，制备复乳溶液（S/O/W）；

6）待有机溶剂挥发完全后，将微球收集并用去离子水反复洗涤，弃去上清液并冷冻干燥，获得PLGA载药微球；

7）将冻干后的微球置于水溶液中搅拌，控制环境温度，孵育一定时间使微球中的孔道愈合，最后将微球收集并用去离子水反复洗涤，弃去上清液，并冻干保存。

6.根据权利要求5所述的一种改善PLGA载多肽类药物微球中药物低包封和高初始突释问题的方法，其特征在于，油相溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、三氯甲烷、乙酸甲酯、四氢呋喃中的一种或多种；外水相溶液为0.1 ~ 10%（w/v, g/ml）的聚乙烯醇水溶液。

7.根据权利要求5所述的一种改善PLGA载多肽类药物微球中药物低包封和高初始突释问题的方法，其特征在于，加入的药物离子对复合物的量为0.5% ~ 25%（w/v, g/ml），PLGA的量为5% ~ 100%（w/v, g/ml）。

8.根据权利要求5所述的一种改善PLGA载多肽类药物微球中药物低包封和高初始突释问题的方法，其特征在于，制备油相固体混悬液时均质速度为10000 ~ 30000 rpm，均质时间为5 ~ 30分钟。

9.根据权利要求5所述的一种改善PLGA载多肽类药物微球中药物低包封和高初始突释问题的方法，其特征在于，所述微球制备过程中加入的塑化剂为：邻苯二甲酸二甲酯，邻苯二甲酸二乙酯，柠檬酸三丁酯，乙酰柠檬酸三丁酯中一种或多种；加入的塑化剂的量为0.05% ~ 10%（w/v, g/ml）。

10.根据权利要求6所述的一种改善PLGA载多肽类药物微球中药物低包封和高初始突释问题的方法，其特征在于，制备复乳时的搅拌速度为100 ~ 1000 rpm。