[发明专利]一种改善PLGA载多肽类药物微球中药物低包封和高初始突释问题的方法

说明书

本发明公开一种改善PLGA载多肽类药物微球中药物低包封和高初始突释问题的方法。该方法针对工业化中应用最广泛的微球制备方法—乳化溶剂挥发法，在微球制备之前，采用“疏水性离子对”策略制备水不溶性药物离子对复合物纳米粒以降低药物高水溶性特性，继而采用固/油/水（S/O/W）型乳化法将药物复合物纳米粒包封，提高药物的包封率，最后对制备的微球进行孔道“愈合”从而降低初始阶段药物的突释。该方法工艺简单，技术要求低，效果显著，适合应用于大规模工业化生产。

技术领域

本发明涉及多肽类药物长效缓释微球制剂领域，具体涉及一种改善PLGA包载多肽类药物微球中药物低包封和初始释药时期药物高突释问题的方法。

背景技术

随着生物工程和人类基因组计划的快速发展，越来越多的生物大分子物质尤其是蛋白质和多肽因其对疾病治疗表现出的高选择性和高特异性而逐渐被应用于临床。然而，几乎所有的大分子物质都不具备理想的成药特性并且存在一系列递送方面的问题，例如生物利用度低，易被体内蛋白酶水解，半衰期短，难以透过肠系膜等等。为了维持有效的药物浓度，需反复多次给药。频繁给药造成患者用药依从性差，因此开发大分子类药物长效缓释制剂已成为主流的研究方向。

聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物（PLGA）是一种可降解型生物高分子聚合物，由于载体本身及其降解产物具有良好的生物相容性，已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准可应用于人体。以PLGA为载体材料制备的大分子类药物纳米粒及微球等制剂有效地将药物包封于聚合物基质中，从而保护药物免遭体内蛋白酶水解。此外，随着PLGA骨架材料的缓慢降解，药物逐渐释放，给药周期从一天数次延长至数周乃至数月一次，大大提高了患者用药的依从性。迄今为止，已上市的大分子类药物的长效制剂绝大多数为PLGA载多肽类药物微球。例如最早上市的醋酸亮丙瑞林微球（Lupron^® Depot），以及后期上市的醋酸奥曲肽（Sandostatin^® LAR Depot），艾塞那肽（Bydureon^®），戈舍瑞林（Zoladex^®）微球等等。药物释放速率和载体降解快慢由聚合物单体乳酸和羟基乙酸的比例及分子量控制。

复乳化溶剂挥发法由于其制备工艺简单、生产成本低、重现性好、产量大等特点成为目前工业化生产中应用最广泛的微球制备方法。针对多肽类药物微球采用的是水/油/水型乳化法（W1/O/W2），这主要是由药物和载体自身的性质决定的。载体PLGA为疏水性材料，需单独溶解在有机溶剂中。多肽类药物为高水溶性物质，为了使之均匀地分散到PLGA基质中，药物需呈溶解状态，因而将其溶解在少量体积的水溶液中。随后通过高速均质搅拌，使含药的内水相溶液均匀地分散到油相溶液中。最后将初乳分散到大体积外水相溶液中，待有机溶剂挥发后形成微球。然而正是由于多肽类药物高水溶性特性，其溶解在内水相中将导致内水相溶液渗透压显著升高，内外水相产生的渗透压梯度将会加速内水相乳滴对外水相中水分的摄取，即外水相中的水趋于逆渗透压梯度进入内水相。同时，内水相中的药物溶液也趋于顺渗透梯度扩散（逃逸）到外水相中，造成药物损失、包封率低下。随着有机溶剂挥发，含药乳滴逐渐固化成球，这些内外水相的传质通道（外水相中的水逆渗透压梯度进入内水相，内水相中的药物顺渗透压梯度扩散至外水相的通道）以及有机相挥发产生的溶剂挥发通道留在微球中形成了相互连结的孔道。在释放实验的初期，当微球接触到释放介质后，微球孔道里的药物将会迅速释放造成突释现象。高孔隙率是导致初始时期高突释量的原因。由于该突释现象往往出现在给药的第一天，因此称之为初始突释。尽管PLGA微球在多肽类药物递送方面取得了巨大的成功，但如何改善亲水性多肽类药物的低包封、减少初始时期药物的高突释问题一直以来是限制PLGA载多肽类药物微球进一步发展的两大技术壁垒。低包封意味着微球制备的过程中损失了大部分药物，这大大增加了生产成本。微球在给药初期的药物突释现象造成局部药物浓度过高甚至超越治疗窗，严重时将会造成强烈的临床毒性作用和免疫原反应。此外，初始时期药物的大量释放也会导致微球中药物储备不足、后期药物释放乏力而达不到治疗效果等现象。