[发明专利]黄烷醇硫普罗宁衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于医药技术领域，高聚体化合物降解领域，涉及黄烷醇硫普罗宁衍生物及其制备方法和用途，具体涉及3个黄烷醇硫普罗宁衍生物及其制备方法和在制备抗菌药物中的用途。本发明还提供了所述的黄烷醇硫普罗宁衍生物及其盐的合成方法，即将葡萄籽原花青素提取物，依次加入甲醇、浓盐酸、降解试剂硫普罗宁，混匀密闭，于55‑60℃反应，冰浴(0℃)终止反应，即得降解反应混合物，采用高速逆流色谱法分离纯化三种黄烷醇硫普罗宁衍生物1，2，3。本发明的黄烷醇硫普罗宁衍生物具有明显的抗菌活性和抗氧化活性，可以用于制备抗菌药物和抗氧化类保健品。

技术领域

本发明属于医药技术领域，高聚体化合物降解领域，涉及黄烷醇硫普罗宁衍生物及其制备方法和用途，具体涉及3个黄烷醇硫普罗宁衍生物及其制备方法和在制备抗菌药物中的用途。

背景技术

葡萄籽是葡萄酒、葡萄饮料生产过程中的副产物，大多数情况下作为废物被丢弃，不能得到充分的利用，从而造成了资源的大量浪费。原花青素是葡萄籽中的重要的组成成分，其具有多种生物活性和药理作用(抗氧化活性、抗肿瘤、抗菌、心血管保护作用、降低血压、调节血脂平衡、降血糖等)，在药品、食品、保健品、化妆品等多个领域中具有广阔的应用前景。关于原花青素的众多活性研究中，尤其以葡萄籽原花青素研究最为广泛和深入。葡萄籽原花青素作为不同的黄烷-3-醇单元连接而成的聚合体，其生物活性与聚合度密切相关。依据聚合度的高低，可分为低聚原花青素与高聚原花青素，聚合度不同、结构不同，生物利用度、活性效果亦不同。研究表明，黄烷-3-醇单体和低聚原花青素可被吸收入血，而高聚原花青素由于其分子结构较大很难被吸收入血，生物利用度低。因此，将高聚原花青素降解转化为可被吸收的活性小分子衍生物是开发原花青素的重要方向。

硫普罗宁是一种新型含游离巯基的甘氨酸衍生物。临床上用于病毒性肝炎，酒精性肝炎，药物性肝炎，重金属中毒性肝炎，脂肪肝及肝硬化早期治疗等。由于其含有游离的巯基，因此在酸性条件下，可以作为一种新型亲核试剂，降解葡萄籽原花青素聚合物，从而获得结构新颖的小分子黄烷醇硫普罗宁衍生物。

现有的抗菌药物大多数源于天然产物或者其代谢产物，天然产物因其结构类型丰富，生物活性广泛，成为药物研究的重要对象。葡萄籽中的原花青素是一种无害的多酚类化合物，本研究从废物再利用的角度，对其进行二次开发，通过化学降解反应，在酸性条件下，以临床常见用药且毒副作用安全的硫普罗宁为亲核试剂从葡萄籽原花青素提取物中设计发明获得3个结构新颖的小分子黄烷醇硫普罗宁衍生物，并对其抗菌活性及体外抗氧化活性进行研究。

发明内容

本发明所解决的技术问题是提供三个黄烷醇硫普罗宁衍生物，并提供一种大量制备所述三个化合物的方法。通过对该三种化合物进行体外抗菌实验，结果表明所述的化合物均具有良好的抗菌活性。

本发明提供如下结构的三种化合物及其异构体：

本发明所述化合物的合成路线如下：

在酸性条件下加热,葡萄籽原花青素(Grape Seed Proanthocyanidins)中的原花青素聚合物的黄烷醇结构单元之间的C4-C8或C4-C6键发生断裂,释放末端单元,上部和中间延伸单元的裂解碎片形成碳正离子与亲核试剂硫普罗宁(Tiopronin)生成稳定的衍生物CT,ECT与ECGT。

进一步地，本发明还提供了大量制备三种化合物的高速逆流方法，该方法包括如下步骤：

(1)称取葡萄籽原花青素提取物，依次加入甲醇、浓盐酸、降解试剂硫普罗宁，混匀密闭，于55-60℃反应，冰浴(0℃)终止反应，加入水，调节pH值，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层冻干，即得降解反应混合物粉末。干燥器内保存备用(2)以正己烷-乙酸乙酯-甲醇-水混合物为两相溶剂体系；

(3)称取步骤(1)的硫普罗宁与原花青素提取物降解反应混合物粉末，加入步骤(2)中的溶剂体系，振摇、溶解、过滤；