[发明专利]视黄醇类化合物及其钠盐的制备方法

说明书

本发明公开了一种视黄醇类化合物的制备方法。本发明的制备方法包括以下步骤：在溶剂中，在有机碱存在下，将如式IV所示的化合物与如式III所示的L‑半胱磺酸甲酯进行如下式的酰化反应，得到如式II所示的N‑(13‑顺式‑视黄酰基)‑L‑半胱磺酸甲酯；其中，所述的溶剂为溶剂A、或、“溶剂A和溶剂B”，所述的溶剂A为酰胺类溶剂、亚砜类溶剂、吡咯烷酮类溶剂和六甲基磷酰胺中的一种或多种，所述的溶剂B为醚类溶剂、腈类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种；所述的有机碱为叔胺类有机碱、吡啶类有机碱和吗啉类有机碱中的一种或多种。本发明的制备方法可高收率高纯度得到视黄醇类化合物及其钠盐，且溶剂用量少，后处理简单。

技术领域

本发明涉及一种视黄醇类化合物及其钠盐的制备方法。

背景技术

N-(13-顺式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的结构式如式I所示(以下简称式I化合物)：式I化合物及其钠盐本身具有治疗作用，而且当其与多西他赛、多柔比星等细胞毒性化合物联用时，还具有协同作用。其可将溶解度差的药物(例如多西他赛、紫杉醇等)制备成水溶性制剂，能够增大该药物溶解度，增强药理活性；式I化合物与水溶性药物(例如多柔比星)可以制备成水溶性制剂，能够增大该药物的治疗窗，改进治疗功效。

专利CN1668583A中报道了，在碳酸氢钠存在下，水、四氢呋喃和甲醇做溶剂来制备式I化合物。该制备方法得到的式I化合物的收率仅为63％，纯度未见报道；而且所需要的溶剂量较大，进而造成在后处理操作难度大，例如后续萃取过程中，萃取溶液用量大、极易发生乳化、难分离、萃取不完全等缺陷。

鉴于此，亟需开发一种制备方法，高收率、高纯度地得到N-(13-顺式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯及钠盐，且溶剂用量少，后处理简单。

发明内容

本发明所要解决的技术问题为了克服现有技术中视黄醇类化合物及其钠盐的制备方法，收率低、所需溶剂量大、后处理操作难度大的缺陷，而提供了一种视黄醇类化合物及其钠盐的制备方法。本发明的制备方法可高收率高纯度得到视黄醇类化合物及其钠盐，且溶剂用量少，后处理简单。

本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。

本发明提供了一种视黄醇类化合物的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，在有机碱存在下，将如式IV所示的化合物与如式III所示的L-半胱磺酸甲酯进行如下式的酰化反应，得到如式II所示的N-(13-顺式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯；

其中，所述的溶剂为溶剂A、或、“溶剂A和溶剂B”，所述的溶剂A为酰胺类溶剂、亚砜类溶剂、吡咯烷酮类溶剂和六甲基磷酰胺中的一种或多种，所述的溶剂B为醚类溶剂、腈类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种；

所述的有机碱为叔胺类有机碱、吡啶类有机碱和吗啉类有机碱中的一种或多种；

所述的酰化反应的操作可以为本领域常规操作，本发明特别优选以下条件和操作：

其中，所述的溶剂与所述的如式IV所示的化合物的体积质量比可以为27.4～49.6ml/g，还可以为27.4～33.0ml/g，例如29.3ml/g，33.1ml/g，32.7ml/g。

其中，当所述的溶剂为“溶剂A和溶剂B”时，所述溶剂B与所述溶剂A的体积比可以为0.6:1～1.8:1，例如1.2:1、1.4:1、1.5:1。

其中，当所述的溶剂A为酰胺类溶剂时，所述的酰胺类溶剂可以为N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺，还可以为N,N-二甲基甲酰胺。

其中，当所述的溶剂A为亚砜类溶剂时，所述的亚砜类溶剂可以为二甲亚砜。

其中，当所述的溶剂A吡咯烷酮类溶剂时，所述的吡咯烷酮类溶剂可以为N-甲基吡咯烷酮。