[发明专利]视黄醇类化合物及其钠盐的制备方法

权利要求书

1.一种视黄醇类化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在溶剂中，在有机碱存在下，将如式IV所示的化合物与如式III所示的L-半胱磺酸甲酯进行如下式的酰化反应，得到如式II所示的N-(13-顺式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯；

其中，所述的溶剂为“溶剂A和溶剂B”，所述的溶剂A为酰胺类溶剂、亚砜类溶剂和吡咯烷酮类溶剂中的一种或多种，所述的溶剂B为醚类溶剂和/或腈类溶剂；所述的酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺；所述的亚砜类溶剂为二甲亚砜；所述的吡咯烷酮类溶剂为N-甲基吡咯烷酮；所述的醚类溶剂为四氢呋喃；所述的腈类溶剂为乙腈；

所述的有机碱为叔胺类有机碱；所述的叔胺类有机碱为三乙胺或二异丙基乙胺；

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂与所述的如式IV所示的化合物的体积质量比为27.4～49.6ml/g；

或，所述的有机碱与所述的如式IV所示的化合物的摩尔比为1.4:1～3.0:1；

或，所述的如式III所示的化合物与所述的如式IV所示的化合物的摩尔比为1.0:1～3.0:1；

或，所述的酰化反应的温度为10～40℃；

或，所述的酰化反应结束后，所述的如式II所示的N-(13-顺式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯不经过后处理步骤，直接进行下步反应。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂B与所述溶剂A的体积比为0.6:1～1.8:1；

或，当所述的溶剂B为醚类溶剂和腈类溶剂时，所述的醚类溶剂与腈类溶剂的体积比为0.5:1～2.5:1；

或，所述的溶剂与所述的如式IV所示的化合物的体积质量比为27.4～33.0ml/g；

或，所述的有机碱与所述的如式IV所示的化合物的摩尔比为1.6:1～3.0:1；

或，所述的酰化反应的温度为20～25℃。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的有机碱与所述的如式IV所示的化合物的摩尔比为1.6:1～2.0:1。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为“N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和乙腈”、“N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃和乙腈”、“二甲亚砜、四氢呋喃和乙腈”或“N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃和乙腈”；所述的有机碱为三乙胺或二异丙基乙胺。

6.如权利要求1～5任一项所述的制备方法，其特征在于，其还进一步包括下述步骤：在溶剂中，在有机碱存在的条件下，将如式V所示的13-顺式视黄酸与如式VI所示的氯甲酸丁酯进行缩合反应，得到如式IV所示的化合物，即可；

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应中的溶剂为醚类溶剂和/或腈类溶剂；

或，所述缩合反应中的有机碱为叔胺类有机碱；

或，所述缩合反应中的有机碱与如式V所示的13-顺式视黄酸的摩尔比为1.1:1～1.5:1；

或，所述的如式VI所示的氯甲酸丁酯与如式V所示的13-顺式视黄酸的摩尔比为1.1:1～1.2:1；

或，所述的缩合反应的温度为-30～-10℃；

或，所述的缩合反应结束后，不经后处理步骤，直接进行所述的酰化反应。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应中的溶剂为醚类溶剂和腈类溶剂；

或，所述缩合反应中的有机碱为三乙胺和/或二异丙基乙胺。

9.一种视黄醇类化合物的钠盐的制备方法，其包括以下步骤：

步骤1：按照如权利要求1～8任一项所述的视黄醇类化合物的制备方法，制得如式II所示的N-(13-顺式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯；

步骤2：将步骤1中得到的如式II所示的N-(13-顺式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯与碱性试剂进行中和反应，得到如式I所示的N-(13-顺式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐；