[发明专利]微通道反应器在扎托布洛芬的环合反应中的应用及扎托布洛芬的环合方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体公开了一种扎托布洛芬的环合方法及微通道反应器在该过程中的应用。本发明中，环合于反应温度为60~90℃、控制流量至5~10 ml/min、压降6 bar、物料通过时间为5~10s、扎托布洛芬中间体Ⅱ5‑(2‑丙酸基)‑2‑苯硫基苯乙酸与多聚磷酸与磷酸的质量比为1︰3~4︰0.5的条件下在微通道反应器中进行，物料进入微通道反应器前将搅拌均匀的物料加热到60~70℃。利用微通道反应器可较大程度提高环合收率，缩短反应时间，稳定产品质量，后处理难度大幅度降低，污染程度得到极大改善。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体公开了一种扎托布洛芬的环合方法及微通道反应器在该过程中的应用。

背景技术

扎托布洛芬（Zaltoprofen Ⅰ），化学名为（±）-2-（10- 氧代 -10, 11- 二氢二苯并 [b, f] 硫杂卓 -2- 基）丙酸，是临床应用的第一个烷基苯丙酸类非甾体抗炎药，是由日本 chemiphar 公司开发的一种非甾体抗炎药，该药于 1993 年 9 月 1 日在日本首次上市。用于变形性关节炎、肩周炎、腰痛症、颈肩腕综合征等的消炎镇痛，以及术后、外伤及拔牙后的消炎镇痛。它主要是通过抑制前列腺素的合成、阻断炎症介质而起作用的。本品选择性作用于炎症部位，而对其它器官如胃和肾无作用，与同类药物相比具有高效、副作用小等特点，因而市场上倍受欢迎。扎托布洛芬，其其分子式为 ：C17H14O3S ；

分子量为 ：298.36 ；

CAS︰ 89482-00-8

化学结构式如下 ：

现有技术扎托布洛芬的制备方法是以 5-(1- 丙酰基 )-2- 苯硫基苯乙酸为起始原料，经过重排、水解、环合、精制制备扎托布洛芬，具体反映过程如下：

该技术没有考虑在环合制备中，多聚磷酸的黏稠度对环合中对整体收率和质量的影响，另外未考虑常规反应器中由于换热速率不够快，出现局部过热现象，导致副产物生成，收率和选择性下降造成收率低，产品质量不稳定，后处理难度较大，污染严重。

发明内容

本发明的目的在于提供一种扎托布洛芬的环合方法。

本发明的另一目的在于提供一种微通道反应器在扎托布洛芬环合反应中的应用。

基于上述目的，本发明采取如下技术方案：

微通道反应器在扎托布洛芬的环合反应中的应用

该方法是在反应温度为 60~90℃、控制流量至5~10ml/min、压降6 bar、物料通过时间5~10s、扎托布洛芬中间体Ⅱ5-(2-丙酸基)-2-苯硫基苯乙酸）与多聚磷酸与磷酸的质量比为 1︰3~4︰0.5的条件下在微通道反应器中进行，物料进入微通道反应器前将搅拌均匀的物料加热到60~70℃直至无固形物质。

作为优选，所述微通道反应器通道的当量直径为100~500 μm。

扎托布洛芬的环合方法，包括以下步骤：

S1：将扎托布洛芬中间体Ⅱ5-(2-丙酸基)-2-苯硫基苯乙酸）、多聚磷酸和磷酸混合均匀，加热搅拌至 60~70℃；

S2：将S1获得的均匀混合的物料通过微通道反应器，控制流量至5~10ml/min 、压降6bar、反应温度为60~90 ℃，控制通过时间为 5~10s，获得环合反应液；

S3：收集S2中制得的反应液，冷却至室温，加入二氯甲烷、冰和水，分离出二氯甲烷层液体；

S4：用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤S3得到的二氯甲烷层液体，分离出二氯甲烷层液体；