[发明专利]5-烃基-N-取代芳基吡啶酮衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其水合物或溶剂合物、或其晶型。本发明还提供了上述化合物的制备方法和用途。本发明提供的式I所示的结构新颖的的5‑甲基‑2(1H)吡啶酮衍生物，对成纤维细胞增殖以及成纤维细胞分泌纤维结合蛋白(Fn)均具有明显的抑制作用，其抑制作用比阳性药物吡非尼酮(PF)的更加显著。本发明化合物在制备治疗或预防纤维化疾病、肿瘤等疾病的药物上具有非常好的应用前景。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种5-烃基-N-取代芳基吡啶酮衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

5-甲基-2(1H)吡啶酮，别名：5-甲基吡啶-2-醇、2-羟基-5-甲基吡啶，CAS号：1003-68-5，其化学结构如式A所示，主要用于合成具有抗炎和镇痛作用的吡啶酮类化合物。

美国专利US3839346A公开了式B所示的吡啶酮类化合物，该化合物具有抗炎、解热、降低血清尿酸水平、止痛等作用；其中，取代基R数目为0或1，R代表硝基、氯原子、烷基、甲氧基；当R为0时，式B所示化合物为1-苯基-5-甲基-2-(1H)吡啶酮(即吡非尼酮)。此外，美国专利US4052509A也公开了吡非尼酮，其具有良好的抗炎和镇痛作用。

中国专利CN 102786467 A公开了一种式C所示的N-取代芳基吡啶酮化合物，它是以吡非尼酮为先导化合物，保留吡啶酮母核，在N-取代芳基的4位上引入不同的胺亚甲基醚结构，得到N-(4-胺亚甲基醚)芳基吡啶酮；其中，X3为Y(CH2)nR4，Y为O或S，n为1-10；所述的R4是开链或环状的叔胺结构NR5R6，R5、R6独立地选自含1-3个碳原子的直链或支链烷烃，或R5、R6与R4中的N构成五元、六元或七元环，所述的五元、六元或七元环为恶唑、吡咯、咪唑、吡唑、哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、吗啉或高哌啶。

中国专利CN 101842355 A公开了式D所示取代的N-芳基吡啶酮；其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立选自由氢和氘组成的组；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中的至少一个是氘；且如果R7、R8、R9、R10和R11是氘，则R1、R2、R3、R4、R5和R6中的至少一个是氘。

中国专利CN 105175326 A公开了式E所示的取代芳香吡啶酮类化合物，其中，R选自氢、卤素、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、芳香基或取代的芳香基、杂环基或取代的杂环基。

但是，现有的吡啶酮衍生物大都还不能满足临床上的需要，比如上述吡非尼酮(PF)对成纤维细胞增殖以及成纤维细胞分泌纤维结合蛋白(Fn)的抑制作用都还达到有效治疗纤维化疾病的效果，因此，还需要寻找更多结构新颖的、能够有效治疗和/或预防纤维化疾病或肿瘤疾病的药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种结构新颖的5-烃基-N-取代芳基吡啶酮衍生物。

本发明提供了式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其前药、或其水合物或溶剂合物、或其晶型、或其同位素标记化合物：

其中，m个R₁各自独立地选自H、卤素、氨基、羟基、羧基、被0～5个R₄取代的C1-5烷基、被0～5个R₄取代的C1-5烷氧基、被0～5个R₄取代的C2-6烯基、被0～5个R₄取代的C2-6炔基；R₄选自卤素、氨基、羟基、羧基；

m选自1～3的整数；