[发明专利]一种基于PARP抑制剂Niraparib的衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种基于PARP抑制剂Niraparib的衍生物，结构如式I所示，其中，R₁选自烷基、烷氧基、环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环基、杂芳环基、卤代烷氧基、卤代烷基或羟烷基。本发明还提供了该衍生物的制备方法及其制备抗肿瘤药物的应用，本发明的化合物是聚(ADP‑核糖)聚合酶的抑制剂，因此具有治疗乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌及胰腺癌等肿瘤疾病，并可以作为癌症治疗的化学/辐射增敏剂。

技术领域

本发明属于PARP抑制剂技术领域，具体涉及一种基于PARP抑制剂Niraparib的衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

DNA损伤在细胞周期中时刻发生，除了紫外辐射，化学毒物等外界因素，细胞自身代谢产物刺激，及DNA复制产生错误等都会让基因组变的不稳定进而引起癌变。因此，细胞必须有多种DNA损伤发现和修复机制，使受损的DNA得到及时精确的修复来维持正常的生理功能。PARP是一种聚ADP核糖聚合酶，它能够识别DNA损伤，启动DNA修复。对于带有BRCA突变的癌细胞来说，抑制PARP活性使得癌细胞分裂产生大量DNA损伤，因不能正确修复导致细胞死亡。而正常细胞因为有BRCA存在，仍能修复DNA，使细胞存活，这是PARP抑制剂作为靶向药物，选择杀死BRCA突变细胞的原因。

目前已报到了多种结构的PARP小分子抑制剂，它们都可以特异性的靶向PARP结合口袋发挥抑制作用。Niraparib是一种口服的PARP-1/2抑制剂，2017年3月27日，FDA批准其用于复发性铂敏感上皮卵巢癌，输卵管癌或腹膜癌患者的维持治疗。Niraparib也是首个不论BRCA基因是否突变都有具有良好效果的PARP抑制剂。但是也存在耐药性差、抑制活性不高的问题。

发明内容

发明目的：为了解决上述技术问题，本发明提供一种基于PARP抑制剂Niraparib的衍生物及其制备方法和应用，该衍生物能够显著提高抑制PARP的活性。

技术方案：为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种基于PARP抑制剂Niraparib的衍生物，结构如式I所示：

R₁选自烷基、烷氧基、环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环、杂芳环、卤代烷氧基、卤代烷基或羟烷基。

优选，所述R₁选自C1-C8烷基、3-6元环烷基或3-6元杂环基。

最优选的，所述R₁选自C3-C5的直链烷基(3-5个碳原子的直链烷基)。

进一步优选，所述R₁选自正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基、环丙基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、N-boc-哌啶基或N-boc-哌啶苄基。所述的基于PARP抑制剂Niraparib的衍生物，其结构式如式M1-2、M2-2、M3-2、M4-2、M5-2、M6-2、M7-2、M8-2、M9-2、M10-2、M11-2或M12-2所示：

所述的基于PARP抑制剂Niraparib的衍生物的制备方法，包括以下步骤：

(1)在碱性条件下，式6化合物水解得式7化合物；

(2)式7化合物与式8化合物在缩合剂的催化作用下，得式9化合物；

(3)式9化合物在酸性条件下脱Boc得式10化合物；

其中，R₁同权利要求1所述。

作为优选：