[发明专利]一种注射用浓溶液及其制备方法

说明书

本发明涉及一种榄香烯的注射用浓溶液及其制备方法，该注射用浓溶液包含榄香烯、表面活性剂、四氢呋喃聚乙二醇醚。本发明注射用浓溶液性质稳定，刺激性小、安全性高，且制备工艺简单，适于工业大生产应用。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种注射用浓溶液及其制备方法。

技术背景

榄香烯是我国首先从姜科植物温莪术中提取的一种具有抗癌活性的倍半萜烯类化合物，其化学结构中有3个手性碳原子，因此理论上存在8种异构体，目前已鉴定且被文献报道的有α、β、γ、δ四种。其中，β-榄香烯(β-elemene)的反式异构体是发挥抗癌活性的主要物质。榄香烯为近无色的澄明油状液体，极易溶于石油醚、乙醚、氯仿、乙醇、正己烷中。研究表明，β榄香烯可用于腺癌、人神经胶质瘤、肝癌、肺癌、结肠癌、胃癌、卵巢癌等多种疾病的治疗，具有抗癌谱广、疗效确切，毒副作用轻微，无骨髓抑制等优点。目前国内上市的β榄香烯为二类新药，主要用于恶性浆膜腔积液、肺癌、消化道肿瘤、脑瘤及其他浅表性肿瘤的治疗。

由于β-榄香烯脂溶性强、油水分配系数极高，口服生物利用度低，渗透性差而具备较强的蓄积性，故目前针对β-榄香烯的制剂开发基本为注射剂型，例如已上市的β榄香烯脂质体注射剂、胶束制剂和乳剂。但是，研究表明，现有的β榄香烯注射制剂普遍存在刺激性强、稳定性差、制备工艺复杂等问题，给临床应用和产业化大生产带来极大的困难。例如：中国专利申请200810126416.2公开了一种β榄香烯脂质体注射剂，其制备过程中为了控制制剂粒径需要用到高压均质机、脂质体挤出器等粒径控制设备，对生产硬件要求较高，且反复的挤出易导致脂质体破裂，使得大量药物泄露，增加静脉注射的刺激性。中国专利申请98116563.X公开了一种β榄香烯胶束制剂，其中使用的聚氧乙烯蓖麻油(EL35)容易造成严重的超敏反应，临床应用存在较大风险。

发明内容

为了解决现有技术存在的上述问题，本发明的目的之一是提供一种安全性高、刺激性小、稳定性好且易于制备的榄香烯注射制剂。本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

一种注射用浓溶液，包含：榄香烯、表面活性剂、四氢呋喃聚乙二醇醚。

本发明中所述榄香烯是指β榄香烯或活性成分主要为β榄香烯(纯度≥95％)的原料药。

优选地，本发明所述注射用浓溶液中，表面活性剂包含第一表面活性剂和第二表面活性剂，所述第一表面活性剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40)，所述第二表面活性剂选自卵磷脂、泊洛沙姆、羟丙基β环糊精、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(HS-15)，优选为聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯。

进一步，本发明所述第一表面活性剂与第二表面活性剂的质量比例为1-4:1，优选3-4:1；更优选4:1。

本发明所述注射用浓溶液中，榄香烯与表面活性剂、四氢呋喃聚乙二醇醚的质量比例为1—27：17—58：5—51，优选1—5：17—58：5—17；更优选为4：32：6。

进一步，本发明所述注射用浓溶液中，还含有其他药学上可接受的辅料，如：防腐剂、抗氧剂、抑菌剂等；优选地，所述药学上可接受的辅料选自：抗坏血酸、半胱氨酸、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素E、苯酚、氯甲酚、苯甲醇、三氯叔丁醇、羟苯酯类中的一种或多种。

本发明进一步提供前述注射用浓溶液的制备方法，包括将表面活性剂或表面活性剂与其他一种或多种组分的混合物加热溶解，加入剩余组分混匀，即得。本发明中所述组分是指除表面活性剂之外，用于制备本发明注射用浓溶液的其他处方成分，例如：榄香烯、溶剂、其他药学上可接受的辅料等。

优选地，本发明注射用浓溶液的制备方法包含如下步骤：

1)将表面活性剂加热溶解

2)β榄香烯溶于四氢呋喃聚乙二醇醚制成药物溶液

3)将药物溶液加入溶解的表面活性剂中