[发明专利]极光激酶抑制剂及其用途

说明书

本发明涉及一类新型吡啶类化合物及其制备方法和用途。具体地，本发明涉及式(1)所示的化合物及其制备方法，以及式(1)化合物及其药学上可接受的盐或酯作为极光激酶(Aurora Kinase)抑制剂在抗肿瘤药物制备中的用途。

技术领域

本发明属涉及药物化学领域，更具体而言，涉及具有极光激酶(Aurora Kinase)抑制作用的新化合物，及其制备方法和该类化合物在抗肿瘤药物制备中的用途。

背景技术

极光激酶(Aurora kinase)是一类新型的苏氨酸/丝氨酸蛋白激酶，在中心体复制、两极纺锤体形成、染色体重排和染色体检查点监测等重要的有丝分裂过程中发挥着至关重要的作用[Cancer Metastasis Rev.,2003,22,451]。目前已知人类细胞中存在3种结构和功能高度相关的Aurora激酶亚型：Aurora-A、Aurora-B和Aurora-C。Aurora-A在分裂前期位于中心体周围、中期位于纺锤体附近的微管、后期和末期位于极性微管上。它主要负责中心体的复制和分离、双极纺锤体聚集、有丝分裂的进入和推出、对中心体的成熟和纺锤体的装配起着重要的作用[Nat.Rev.Cancer,2005,5,42]。Aurora-B在有丝分裂早期位于染色体的着丝粒区域，分裂后期则从着丝粒移到微管。Aurora-B调控着丝粒的功能、染色体排列和分离、纺锤体检测功能、胞质分裂[Mol.Cancer Ther.,2009,8,2046-2056]。目前，对Aurora-C研究相对较少，其在有丝分裂中的具体作用并没有明确的定义。Aurora-C在睾丸中高水平表达，可能在雄性动物中起到特殊的作用[Proc Natl Acad Sci USA,2002,99(24):15440-15445.]。

Aurora-A编码基因定位于20q13.2，该区在许多肿瘤中普遍存在扩增，如乳腺癌、结肠癌、卵巢癌和甲状腺癌等。Aurora-A在体外的异位高表达导致细胞显示诸如中心体扩增、非整倍体、染色体不稳定、端粒延长等多种癌细胞特征[J.Cell Sci.,2007,120,2987]。观察发现，Aurora-A自身表达，或者激活搭档TPX-2，与人类癌细胞染色体不稳定有关。此外，Aurora-A还会干扰重要的肿瘤抑制因子及促凋亡蛋白例如p53的功能。其中Aurora-A通过磷酸化Ser215干扰p53的正常功能。它还能磷酸化p53的Ser315位点引起p53的降解。

Aurora-B在17p13.1基因组区域的基因图谱在某些人类癌症区域有变化[J.Clin.Pathol.,2007,60(2):218-221]。Aurora-B的mRNA和蛋白质在大多数主要的肿瘤中存在过度表达，例如结肠癌；口腔癌、肺癌(非小细胞)。Aurora-B是染色体过客蛋白(CPC)的一分子，也是CPC的核心成员。Aurora-B主要是通过底物磷酸化过程参与有丝分裂，主要底物包括：INCENP、CENP-A、Survivin等。Aurora-B过度表达增强致癌基因ras信号转导通路。

Aurora激酶独特的药理作用机制以及与恶性肿瘤的关系，使得它成为抗肿瘤药物研究的重要靶点，而其抑制剂也被认为是具有有良好开发前景的新型抗肿瘤药物。LY-3295668是一个含吡啶主环的Aurora-A激酶抑制剂[WO2016077161]，现在处于临床1期阶段。LY-3295668的结构式如下：

然而LY-3295668和其它的Aurora-A激酶抑制剂都有一些缺点，比如Aurora激酶活性不够高，口服吸收性质较差，体内抗肿瘤活性也有待提高。因此针对现有Aurora激酶抑制剂存在的问题，找到具有更强体外活性和体内活性的新型Aurora抑制剂具有重要的意义。

发明内容

本发明旨在提供结构如式(1)所示的新型Aurora Kinase抑制剂，或其光学异构体、药学上可接受的盐或酯：

式(1)中：