[发明专利]一种1-芳基-3-(6-芳基吡啶-2-基)-丙烯酮及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及一种1‑芳基‑3‑(6‑芳基吡啶‑2‑基)‑丙烯酮，该化合物的分子结构如下述通式所示：通式中，R¹为氢或者甲氧基，R²为氢或者甲氧基，R³为氢或者甲氧基，Ar为苯基、4‑甲氧基苯基、3,4‑二甲氧基苯基、3,5‑二甲氧基苯基或者3,4,5‑三甲氧基苯基。本化合物可通过6‑芳基吡啶‑2‑甲醛与取代苯乙酮之间的醛酮缩合反应获得。本发明所述的1‑芳基‑3‑(6‑芳基吡啶‑2‑基)‑丙烯酮对人肠癌细胞、人肺癌以及人胶质瘤细胞显示出良好的抗肿瘤活性。

技术领域

本发明涉及丙烯酮类化合物，具体涉及含芳基的丙烯酮类化合物，该化合物对人肠癌细胞、人肺癌以及人胶质瘤细胞显示出良好的抑制活性，并能有效抑制微管蛋白聚集。

背景技术

恶性肿瘤是威胁人类生命健康的严重疾病之一，已成为全球第二大死亡原因。根据2015年世界卫生组织(WHO)的数据统计，目前有880万人/年因此丧失了生命。而在中国的肿瘤的发病率和死亡率比较高：平均每10万人中就有286人患上癌症；181人因癌症走向死亡。自2010年以来，恶性肿瘤己超过心脑血管疾病，成为中国人群第一大死因，严重威胁着人民群众生命健康，同时也为社会带来了沉重的疾病负担。因此，新型抗肿瘤药物的研究显得尤为重要。

微管是由α，β-微管蛋白二聚体头尾连接所形成的13根原纤维再次平行组合扩展而成的极性中空管状结构[Nature,2004,428(6979):198-202]。其长度可根据具体细胞功能的需要通过聚合-解聚过程进行调节。微管蛋白在细胞生长、维持形态、信号传导以及细胞增殖有丝分裂等过程中均起着重要作用。因此，破坏微管的正常功能为靶向微管蛋白的抗肿瘤治疗策略提供了切入点。目前研究已经证实的微管蛋白结合位点分为两类：1)微管蛋白解聚作用靶点(如长春碱结合位点、秋水仙碱结合位点与Laulimalide结合位点)；2)微管蛋白稳定结合位点(如埃博霉素结合位点与紫杉醇结合位点)。

作用于微管蛋白秋水仙碱位点抑制剂(CBSIs)具有抗有丝分裂的能力，能有效作用于肿瘤血管内皮细胞，破坏肿瘤新生血管，阻断肿瘤区域的血液供应，最终导致肿瘤坏死。例如，微管蛋白解聚剂，如考布他汀IV(CA-4)磷酸二钠盐(CA-4P，1)等，能破坏细胞微管蛋白骨架结构，改变内皮细胞形态，从而导致肿瘤血管堵塞[3]。其表观现象为首先杀死肿瘤中心部位的肿瘤细胞，然后凋亡作用开始扩大，剥夺肿瘤营养物质，接着使膜底层暴露、出血、凝固，即肿瘤坏死[4]。此外，秋水仙碱位点空腔体积较小，相应抑制剂的结构较为简单，因而CBSIs的研究备受关注。过去十年已发现许多基于CBSI改造的微管蛋白抑制剂并已进行临床试验，如combretastatin类(CA-4，CA-4P(II期)，CA-1P(I期)和AVE8062(III期))。然而，顺式CA-4容易异构化形成热稳定的反式异构体，从而完全丧失细胞毒性。为了避免反式异构化，用丙烯酮替代双键是一个不错的选择。鉴于此，为了继续探寻结构新颖稳定的微管蛋白抑制剂，本专利用丙烯酮替代双键双键桥联基团，设计合成了结构新颖的1-芳基-3-(6-芳基吡啶-2-基)-丙烯酮。此类衍生物未见文献报道，且对人肠癌细胞与人胶质瘤细胞显示出良好的抑制活性，并能有效抑制微管蛋白聚集。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供一种1-芳基-3-(6-芳基吡啶-2-基)-丙烯酮，化合物对人肠癌细胞、人肺癌以及人胶质瘤细胞显示出良好的抑制活性。

一种1-芳基-3-(6-芳基吡啶-2-基)-丙烯酮，该化合物的分子结构如下式(I)所示：

式中，R¹为氢或者甲氧基；R²为氢或者甲氧基；R³为氢或者甲氧基，Ar为苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基或者3,4,5-三甲氧基苯基。

本发明所述的1-芳基-3-(6-芳基吡啶-2-基)-丙烯酮化合物优选方案如下所述：